AICAR (Acadesin): Mechanismus, Studien und offene Fragen

AICAR ist nicht von der US-Arzneimittelbehörde FDA zugelassen. Der folgende Überblick beschreibt Forschungsergebnisse und offene Fragen; er ist keine Anleitung zur Anwendung.

Das Wichtigste zur Forschung

• Behördlicher Status: Für keine Indikation von der FDA zugelassen. Acadesin wurde in den 1990er Jahren bis 2010 in kardiovaskulären Studien der Phase 3 und in den 2000er Jahren in onkologischen Studien der Phase I/II untersucht; keine davon führte zu einer Zulassung. Für Fitness- oder Stoffwechselzwecke nicht auf Rezept erhältlich.

• Forschungsphase: Humandaten stammen aus Kardioprotektions- und hämatologischen Onkologiestudien sowie kleinen, kurzen intravenösen Stoffwechseluntersuchungen. Diese Forschung belegt keine verbesserte Ausdauer, Trainingsleistung oder anhaltende Stoffwechseloptimierung bei ansonsten gesunden Menschen.

• Verfügbarkeit: Für leistungssteigernde Anwendungen gibt es in den USA kein FDA-zugelassenes AICAR-Präparat. Online als Forschungschemikalie angebotene Produkte sind keine zugelassenen Arzneimittel; das Angebot allein belegt weder pharmazeutische Qualität, Sterilität und Dosisgenauigkeit noch Sicherheit.

• Fachinformation: Eine von der FDA genehmigte Fachinformation existiert nicht. Stoffdaten enthält der PubChem-Monographie für Acadesin (CID 17513). Quelle

• Wirkmechanismus: AICAR wird innerhalb der Zelle in ZMP umgewandelt, einem AMP-Analogon, das AMPK aktiviert, den zellulären Energiesensor, der die mitochondriale Biogenese, Glukoseaufnahme und Fettoxidation steuert.

• Was die Forschung zeigt: In einer viel zitierten Mausstudie von Narkar, Downes und Kollegen in Cell aus dem Jahr 2008 steigerte AICAR allein die Laufdistanz bei untrainierten Mäusen unter Beteiligung des AMPK-PPARδ-Signalwegs um etwa 44 %. Für Leistungsanwendungen liegen keine entsprechenden menschlichen Daten vor. Quelle

AICAR aktiviert Signalwege, die auch bei körperlicher Belastung eine Rolle spielen. Tier- und Zellversuche zeigen interessante Effekte auf Ausdauer und Stoffwechsel. Klinische Studien in der Herzchirurgie und Onkologie führten jedoch nicht zur Zulassung. Ob sich die leistungsbezogenen Tierbefunde auf Menschen übertragen lassen, ist offen; das Sportverbot beantwortet diese Wirksamkeitsfrage nicht.

Was AICAR ist

AICAR ist die Kurzbezeichnung für 5-Aminoimidazol-4-carboxamid-Ribonukleosid, auch bekannt unter der pharmazeutischen Bezeichnung Acadesin und dem experimentellen Code AICA-Ribosid. Es handelt sich um ein Nukleosidanalogon – eine synthetische Verbindung, die strukturell mit Adenosin verwandt ist – und nicht um ein Peptid. Die Einordnung als „Peptid“ in Suchanfragen ist chemisch falsch. AICAR gehört zu den kleinmolekularen Nukleosidanaloga. Frühe Charakterisierungsarbeiten von Winder in einer Arbeit in Diabetes Technology and Therapeutics aus dem Jahr 2000 ergaben, dass AICAR ein Adenosin-Analogon ist, das AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK) im Skelettmuskel durch Umwandlung in ein intrazelluläres AMP-Mimetikum aktiviert. Quelle

Die Verbindung wurde ursprünglich nicht für Fitnessanwendungen, sondern für den Kardioschutz bei Koronararterien-Bypass-Operationen (CABG) entwickelt, ausgehend von der Hypothese, dass eine Regulation von Adenosin Schäden durch Minderdurchblutung verringern könnte. Dieses klinische Programm, das in den 1990er Jahren von Mangano und Kollegen in einer Reihe internationaler multizentrischer Studien durchgeführt wurde, stellte in einigen Populationen kardiovaskuläre Vorteile fest, lieferte jedoch insgesamt keine hinreichend überzeugenden Ergebnisse an den primären Endpunkten, um eine FDA-Zulassung zu erhalten. AICAR zog später erneut die Aufmerksamkeit von Stoffwechsel- und Trainingsforschern auf sich, als weitere AMPK-Forschung auch Wirkungen jenseits des Herzschutzes nahelegte.

So funktioniert AICAR

Umwandlung in ZMP und der AMP-mimetische Mechanismus

Wenn AICAR in eine Zelle gelangt, wird es durch Adenosinkinase phosphoryliert, um AICA-Ribonukleotid, bekannt als ZMP, zu bilden. Eine Studie von Beckers und Kollegen in Molecular Cancer Therapeutics aus dem Jahr 2006 charakterisierte, wie ZMP strukturell analog zu AMP ist und sich intrazellulär auf eine Weise ansammelt, die einen Zustand energetischen Stresses nachahmt. AMPK reagiert auf das AMP-zu-ATP-Verhältnis: Wenn dieses Verhältnis ansteigt, wie es bei anhaltendem Training oder zellulärem Energiemangel der Fall ist, wird AMPK aktiviert. ZMP kann dieses Signal pharmakologisch nachahmen, ohne dass dafür zunächst ein ATP-Mangel erforderlich ist. Daraus folgt nicht, dass AICAR den zellulären Energiestatus niemals verändert. Eine grundlegende Übersicht von Hardie, Ross und Hawley aus dem Jahr 2012 in Nature Reviews Molecular Cell Biology bestätigte, dass AMPK der Hauptregulator der zellulären Energiehomöostase ist und Reaktionen auf Nährstoffmangel, Bewegung und metabolischen Stress durch Phosphorylierung nachgeschalteter Ziele koordiniert, die die Glukoseaufnahme, die Fettsäureoxidation und die mitochondriale Biogenese steuern. Ein Artikel von Lin und Hardie in Cell Metabolism aus dem Jahr 2018 beschrieb genauer, wie AMPK auf Glukose und den zellulären Energiestatus reagiert. Das erklärt den vorgelagerten Signalmechanismus, den AICAR nachahmt. Eine Übersicht von Hardie in Cell Metabolism aus dem Jahr 2014 beschrieb die Wechselwirkung von AMPK mit anderen Signalnetzwerken, die für jeden pharmakologischen Aktivator dieses Signalwegs relevant sind. Quelle Quelle Quelle Quelle

AMPK-Aktivierung und Skelettmuskelstoffwechsel

In der Skelettmuskulatur erzeugt die AMPK-Aktivierung Effekte, die den Stoffwechselanpassungen des Ausdauertrainings entsprechen. Eine Studie von Sakoda, Ogihara und Kollegen im American Journal of Physiology Endocrinology and Metabolism aus dem Jahr 2002 zeigte, dass die durch AICAR stimulierte AMPK-Aktivierung für die GLUT4-vermittelte Glukoseaufnahme im Skelettmuskel wesentlich ist, ein Mechanismus, der sich von der Signalübertragung durch Insulin unterscheidet. Eine Studie aus dem Jahr 2010 von Leick, Fentz und Kollegen in derselben Fachzeitschrift zeigte anhand von PGC-1α-Knockout-Mäusen, dass eine wiederholte AICAR-Behandlung die GLUT4- und Cytochrom-c-Proteinexpression im weißen Muskel von Wildtyp-Tieren, aber nicht von PGC-1α-Knockout-Tieren steigerte. Damit wurde festgestellt, dass PGC-1α für die AICAR-induzierte mitochondriale Proteinakkumulation erforderlich ist – obwohl Hexokinase II in beiden Genotypen ähnlich reagierte, was darauf hindeutet, dass die Abhängigkeit von PGC-1α nur bestimmte Signalwege betrifft. Eine separate Studie von McConell, Ng und Kollegen im Journal of Applied Physiology aus dem Jahr 2010 identifizierte Stickoxidsynthase als zentralen Mediator der AICAR- und Koffein-induzierten mitochondrialen Biogenese in L6-Myozyten; die NOS-Hemmung schwächte den durch AICAR induzierten Anstieg der Cytochrom-C-Oxidase (COX)-1- und COX-4-Proteinexpression ab, ohne die AMPK-Phosphorylierung zu beeinträchtigen, während der Stickoxiddonor SNAP die Biogenese-Reaktion unabhängig reproduzierte. Viscomi, Bottani, Civiletto und Kollegen, die 2011 in Cell Metabolism veröffentlichten, erweiterten diese Arbeit, indem sie in drei rekombinanten Mausmodellen des COX-Mangels (Surf1-Knockout, Sco2-Knockout/Knockin und muskelbeschränkter Cox15-Knockout) zeigten, dass die AICAR-Behandlung den Cytochrom-C-Oxidase-Mangel über die AMPK-PGC-1α-Achse teilweise korrigierte und die motorische Leistung bei Sco2 KO/KI-Tieren innerhalb einer 3-wöchigen Behandlung normalisierte – ein präklinischer Machbarkeitsnachweis für die AMPK-Aktivierung bei mitochondrialen Erkrankungen, obwohl diese Ergebnisse nicht beim Menschen reproduziert wurden. Zusammengenommen stimmen diese Mechanismen mit dem überein, was die bahnbrechende Narkar-Studie in Bezug auf das Verhalten gezeigt hat: Untrainierte Mäuse, die AICAR erhielten, liefen 44 % weiter als Kontrollen, wobei die Genexpressionsprofile trainierten Muskeln ähnelten. Quelle Quelle Quelle Quelle

Die Studie von Narkar und Kollegen aus dem Jahr 2008: Trainingseffekte ohne Training?

Eine viel beachtete Studie wurde 2008 in Cell von Narkar, Downes, Yu und Kollegen aus dem Evans-Labor am Salk Institute veröffentlicht. Untrainierte C57BL/6J-Mäuse erhielten experimentell vier Wochen lang AICAR mit 500 mg/kg/Tag intraperitoneal, nicht subkutan. In der Ausdauerkohorte wurden 15–20 Tiere verglichen. Die behandelten Mäuse liefen etwa 23 % länger und 44 % weiter als die Kontrollen (p < 0,05). Zeit und Strecke sind unterschiedliche Messgrößen. Der AMPK-PPARδ-Signalweg war an den beobachteten Veränderungen beteiligt. Im selben Artikel verlängerte GW501516, dort GW1516 genannt, mit 5 mg/kg/Tag zusammen mit Training die Laufzeit um 68 % und die Distanz um 70 % gegenüber trainierten Kontrollen. Diese Ausdauerwerte stammen nicht aus einer Kombination von AICAR und GW501516; die Zwei-Wirkstoff-Experimente untersuchten Genexpression. Die Daten stammen von Mäusen und sind keine Dosieranleitung für Menschen. Quelle

Auswirkungen auf den Fettstoffwechsel und die Insulinsensitivität

Über die Ausdauer hinaus hat die AMPK-Aktivierung von AICAR präklinische Auswirkungen auf die Stoffwechselgesundheit. Eine Studie von Buhl und Kollegen aus dem Jahr 2002 in Diabetes behandelte adipöse Zucker-Ratten (fa/fa) (n = 6 jeweils in der AICAR- und Kontrollgruppe, n = 8 schlanke Kontrolltiere) mit subkutanem AICAR 0,5 mg/g Körpergewicht täglich über 7 Wochen und berichtete über eine Verringerung des systolischen Blutdrucks um 14,6 ± 4,3 mmHg (p < 0,05), eine normalisierte orale Glukosetoleranz, reduzierte Triglyceride und freie Fettsäuren (p < 0,01 vs. Ad-libitum-Kontrollen), erhöhtes HDL-Cholesterin (p < 0,01) und verstärkte GLUT4-Expression im Skelettmuskel mit verbessertem Insulin-stimuliertem Glukosetransport. Die sehr kleinen Gruppen und das Modell der adipösen Zucker-Ratte schränken die direkte Extrapolation auf den Menschen ein, aber die Ergebnisse veranschaulichen die in diesen Tiermodellen beobachteten Stoffwechseleffekte. Eine Studie von Sajan und Kollegen im American Journal of Physiology – Endocrinology and Metabolism aus dem Jahr 2010 zeigte an L6-Myotuben und muskelspezifischen aPKC-Knockout-Mäusen, dass AICAR und Metformin beide den Muskelglukosetransport durch AMPK-, ERK- und PDK1-abhängige Aktivierung von atypischem PKC erhöhen – eine Kaskade, die für die durch Laufbandtraining stimulierte Glukoseaufnahme nicht erforderlich ist, Die pharmakologisch ausgelöste und die durch Training ausgelöste GLUT4-Aktivierung nutzen demnach nicht dieselben Mechanismen. Eine Studie von Hall, Griss und Kollegen von EMBO Molecular Medicine aus dem Jahr 2018 ergab, dass AICAR, nicht jedoch Metformin, entzündungsbedingten Muskelschwund in den C26-Krebs-Kachexie- und Endotoxin-Sepsis-Mausmodellen verhinderte; die antiatrophische Wirkung von AICAR wurde durch den spezifischen AMPK-Aktivator A-769662 reproduziert und durch Compound C blockiert, während Metformin – ein mitochondrialer Komplex-I-Inhibitor, der eine glykolytische Verschiebung fördert – nicht schützend wirkte, was eine weitere mechanistische Divergenz zwischen AMPK-Aktivatoren veranschaulicht. Eine Übersicht von Steinberg und Hardie aus dem Jahr 2023 in Nature Reviews Molecular Cell Biology ordnet diese Ergebnisse in die Forschung zu AMPK als therapeutischem Ziel ein und weist sowohl auf die vielversprechenden metabolischen Wirkungen als auch auf die Herausforderung hin, eine Signalwegselektivität zu erreichen. Quelle Quelle Quelle Quelle

Was klinische Studien herausgefunden haben

Herzschutz bei Bypassoperationen: Studien am Menschen

Die umfangreichsten Studiendaten von AICAR am Menschen stammen aus der Herz-Kreislauf-Medizin, nicht aus Leistungs- oder Stoffwechselanwendungen. Der ursprüngliche klinische Ansatz war die Adenosinregulation während einer Myokardischämie. Eine Studie von Bolling und Kollegen aus dem Jahr 1992 in den Annals of Thoracic Surgery lieferte die präklinische Grundlage für die Untersuchung des Herzschutzes und zeigte, dass Acadesin die postischämische Herzerholung verbessert. In einer frühen multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie von Leung, Stanley und Kollegen, die 1994 in Anesthesia and Analgesia veröffentlicht wurde, wurden 116 CABG-Patienten auf drei Gruppen verteilt (Placebo, niedrig dosiertes und hochdosiertes Acadesin). Die Gabe erfolgte als 7-stündige intravenöse Infusion und als Zusatz zur Kardioplegielösung. Eine mittels transösophagealer Echokardiografie festgestellte Ischämie vor dem Bypass trat bei 6 % der hochdosierten, 15 % der niedrig dosierten und 19 % der Placebo-Patienten auf (p = 0,22, nicht signifikant), und das einzige nennenswerte unerwünschte Ereignis war ein leichter Harnsäureanstieg bei hoher Dosis von 1,6 ± 0,2 mg/dl ohne klinische Folgen – Die Studie lieferte erste Hinweise, erreichte ihre Ischämie-Endpunkte aber nicht und ging später in eine größere zusammengefasste Analyse ein. Eine JAMA-Metaanalyse von Mangano aus dem Jahr 1997 fasste fünf internationale, randomisierte, placebokontrollierte Studien zu Acadesin in 81 medizinischen Zentren bei 4.043 Patienten zusammen, die sich einer CABG unterzogen (2.012 Acadesin, 2.031 Placebo), und berichtete über eine 27-prozentige Reduzierung des perioperativen Myokardinfarkts (Odds Ratio 0,69; 95 %-KI 0,51–0,95; p = 0,02), eine 50-prozentige Verringerung des frühen Herztodes (OR 0,52; 95 %-KI 0,27–0,98; p = 0,04) und eine 26-prozentige Verringerung des kombinierten Ergebnisses von Herzinfarkt, Schlaganfall oder Herztod (OR 0,73; 95 %-KI 0,57–0,93; p = 0,01), ohne signifikanten Effekt auf Schlaganfälle als einzelnen Endpunkt. Die berichteten relativen Risikoreduktionen und Odds Ratios sind unterschiedliche Kennzahlen und keine austauschbaren Prozentwerte. Eine Folgeanalyse von Mangano, Miao, Tudor und Dietzel aus dem Jahr 2006 im Journal of the American College of Cardiology fasste 2.698 CABG-Patienten (1.352 Acadesin über 7 Stunden intravenös 0,1 mg/kg/min plus 5 Mikrogramm/ml bei Kardioplegie; 1.346 Placebo) in 54 Institutionen zusammen und berichtete, dass unter den 100 Patienten mit einem perioperativen Myokardinfarkt die 2-Jahres-Mortalität von 27,8 % (15/54) unter Placebo auf 6,5 % (3/46) unter Acadesin sank (p = 0,006) – ein Post-hoc-Subgruppenbefund, der auf die MI-Subpopulation beschränkt war, und kein primärer Endpunkt in der Gesamtstudie. Eine Übersichtsarbeit von Nawarskas aus dem Jahr 1999 in Heart Disease fasste die kardioprotektiven Gründe und den Entwicklungsstand vor dem Scheitern der Phase 3 zusammen. Die frühen Studien und die Metaanalyse führten nicht zu einer FDA-Zulassung. Der Bericht in Drugs in R&D von 2008 dokumentiert den damaligen Entwicklungsstand, nicht das Ergebnis einer späteren Studie. RED-CABG wurde nach 3.080 von geplanten 7.500 Teilnehmenden wegen Aussichtslosigkeit auf einen Wirksamkeitsnachweis vorzeitig beendet. Der 2012 veröffentlichte Bericht fand den kombinierten 28-Tage-Endpunkt aus Tod, nicht tödlichem Schlaganfall oder mechanischer Unterstützung wegen schwerer linksventrikulärer Dysfunktion bei 5,1 % unter Acadesin und 5,0 % unter Placebo (OR 1,01; 95 %-KI 0,73–1,41; p = 0,94). Frühere positive Signale bestätigten sich damit nicht am primären Endpunkt dieser Studie. Der Primärbericht ist verfügbar unter https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22782417/. Quelle Quelle Quelle Quelle Quelle Quelle

Onkologische Studien bei chronischer lymphatischer Leukämie

Weitere klinische Studien begannen, nachdem Forscher eine AMPK-unabhängige proapoptotische Aktivität von AICAR bei chronischer lymphatischer B-Zell-Leukämie (CLL) identifizierten. Eine Studie von Campàs und Kollegen in Blood aus dem Jahr 2003 zeigte, dass Acadesin AMPK aktiviert und Apoptose selektiv in B-CLL-Zellen, aber nicht in T-Lymphozyten induziert, und damit eine Grundlage für hämatologische Studien schuf. Eine Studie von Santidrián und Kollegen aus dem Jahr 2010, ebenfalls in Blood, charakterisierte den apoptotischen Mechanismus weiter so, dass er eine BIM- und NOXA-Hochregulierung unabhängig von AMPK und p53 beinhaltet, was zu mechanistischer Komplexität führt und Off-Target-Effekte anzeigt, die für das Sicherheitsprofil relevant sind. In einer multizentrischen offenen Phase-I/II-Studie von Van Den Neste, Cazin, Janssens und Kollegen, die 2013 in Cancer Chemotherapy and Pharmacology veröffentlicht wurde, wurde Acadesin bei 24 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer B-Zell-CLL untersucht (18 in Teil I mit Dosissteigerung 50–315 mg/kg; 6 in Teil II mit 210 mg/kg), wobei eine maximal verträgliche Dosis von 210 mg/kg mit im Studienrahmen beherrschbaren Nebenwirkungen ermittelt wurde – wobei Harnsäureanstiege beobachtet wurden und nach einem schweren Hyperurikämie-Ereignis eine Allopurinol-Prophylaxe eingeführt wurde. Weitere berichtete Ereignisse waren Magen-Darm-Beschwerden, vorübergehende Anämie beziehungsweise Thrombozytopenie, Nierenfunktionsstörungen und infusionsbedingte Hypotonie. Tabelle 3 enthält außerdem ein Hypoglykämie-Ereignis; daraus lässt sich keine allgemeine Häufigkeit ableiten. Zu den beobachteten Trends gehörten eine Verringerung der peripheren CLL-Zellzahlen und ein Rückgang vergrößerter Lymphknoten bei einigen Teilnehmern, die kleine Kohorte schränkt jedoch jegliche Schlussfolgerungen zur Wirksamkeit ein. Eine zugelassene CLL-Therapie ist daraus nicht hervorgegangen. Eine Expertenbewertung aus dem Jahr 2010 in „Expert Opinion on Investigational Drugs“ fasst die Gründe für die Umwidmung und ihre Grenzen zusammen. Die hier beschriebenen Untersuchungen belegen keine verbesserte Ausdauer, Trainingsleistung oder langfristige Stoffwechseloptimierung beim Menschen. Kurze intravenöse Infusionsstudien lieferten jedoch menschliche Stoffwechseldaten: Boon und Kollegen untersuchten 10 Männer mit Typ-2-Diabetes und fanden Veränderungen der hepatischen Glukoseproduktion und Lipolyse. Akute physiologische Messwerte sind kein Nachweis anhaltender Fitnessvorteile. Quelle Quelle Quelle Quelle Quelle

Was die fehlenden Studien zur Leistungsfähigkeit bedeuten

Zwischen den Tierbefunden von 2008 und einem Nachweis der Leistungssteigerung beim Menschen besteht weiterhin eine Lücke. Sportverbote können die praktische Attraktivität einer Entwicklung für Athleten beeinflussen. Sie belegen aber nicht, weshalb ein bestimmtes Forschungsprogramm fortgeführt oder eingestellt wurde. Hinzu kommen pharmakologische Schwierigkeiten: Eine PNAS-Studie von Liu und Kollegen aus dem Jahr 2014 zeigte, dass AICAR den Zellzyklus unabhängig von AMPK durch proteasomalen Abbau der G2M-Phosphatase cdc25c blockiert. Der direkte AMPK-Aktivator A769662 hatte dagegen keine antiproliferative Wirkung. Der beobachtete Zellzyklusstillstand lässt sich somit nicht einfach der AMPK-Aktivierung zuschreiben. Dolinar und Kollegen zeigten 2018 im American Journal of Physiology: Cell Physiology zudem, dass körpereigene Nukleoside die AICAR-stimulierte AMPK-Aktivierung blockieren können. Die präklinische Forschung beschreibt also mehrere Mechanismen; belastbare Wirksamkeitsdaten für die beim Publikum besonders gefragten Anwendungen fehlen weitgehend. Quelle Quelle

Wie AICAR im Vergleich zu anderen AMPK-Aktivatoren abschneidet

AICAR ist eine von mehreren Verbindungen, die AMPK aktivieren, aber sein Mechanismus unterscheidet sich von den anderen in einer Weise, die für das Verständnis sowohl seiner Wirkungen als auch seiner Grenzen von Bedeutung ist.

Metformin kann AMPK indirekt durch Veränderungen des zellulären Energiestoffwechsels aktivieren, darunter die Hemmung des mitochondrialen Komplexes I unter untersuchten Bedingungen. AICAR liefert dagegen über ZMP ein AMP-Mimetikum; dafür ist nicht zunächst derselbe Energiemangel erforderlich. Die Studie von Sajan und Kollegen aus dem Jahr 2010 zeigte dennoch, dass beide Wirkstoffe den Muskelglukosetransport über dieselbe AMPK-, ERK- und PDK1-abhängige Aktivierung atypischer PKC steigerten. Diese Anforderung galt in den untersuchten Modellen nicht für die Trainingsreaktion. Unterschiedliche vorgelagerte Mechanismen können sich somit in nachgeschalteten Signalen überschneiden. Metformin verfügt über umfangreiche klinische Daten und eine FDA-Zulassung für Typ-2-Diabetes; AICAR nicht. Quelle

SLU-PP-332 ist ein neuerer Forschungswirkstoff zur Nachahmung einzelner Trainingseffekte, der über einen anderen Weg wirkt: Pan-Agonismus von Östrogen-bezogenen Rezeptoren (ERRα, ERRβ, ERRγ), den Transkriptionsfaktoren, die Bewegung vor mitochondrialen Biogeneseprogrammen aktiviert. Während AICAR über AMPK als Signal für den Energiestatus fungiert, wirkt SLU-PP-332 auf der Ebene des Kernrezeptors, an die auch AMPK-Signale weitergeleitet werden. Für SLU-PP-332 beschreibt die angeführte Forschung präklinische Effekte und keinen gesicherten klinischen Nutzen. Daraus folgt keine bewiesene Alternative zu AICAR beim Menschen. Öffentlich verfügbare Angaben können außerdem nicht ausschließen, dass vertrauliche Prüfunterlagen existieren.

Eine Übersicht von Weihrauch und Handschin in Biochemical Pharmacology aus dem Jahr 2018 und eine Übersicht von Wall, Yu, Atkins, Downes und Evans im Journal of Molecular Endocrinology aus dem Jahr 2016 befassen sich beide mit der breiteren Klasse von Trainingsmimetika, einschließlich AICAR, und kommen zu einer konsistenten Schlussfolgerung: Die pharmakologische Nachahmung einzelner Trainingseffekte ist auf molekularer Ebene mechanistisch plausibel, wurde jedoch beim Menschen nicht validiert, und jeder Eingriff in den Signalweg hat eigene Grenzen hinsichtlich der Zielgenauigkeit und ein unbekanntes langfristiges Sicherheitsprofil. Quelle Quelle

Nebenwirkungen und Sicherheitsaspekte

Sicherheitsdaten am Menschen für AICAR stammen hauptsächlich aus den Studien zum Herzschutz bei Bypassoperationen und dem CLL-Onkologieprogramm, von denen keines direkt auf die Dosen oder Populationen anwendbar ist, die für die Leistungsanwendung relevant sind.

Beobachtete Ereignisse aus CABG- und CLL-Studien sollten von mechanistisch begründeten Risiken unterschieden werden:

• Hyperurikämie (erhöhte Harnsäure), vereinbar mit dem Nukleosidstoffwechsel von AICAR. Die CLL-Studie berichtete außerdem Nierenfunktionsstörungen und infusionsbedingte Hypotonie; diese klinisch relevanten Ereignisse gehören zur Bewertung der Verträglichkeit.

• Hypoglykämie ist angesichts der Wirkung auf die Glukoseaufnahme plausibel; die CLL-Studie dokumentierte auch ein entsprechendes Ereignis. Die Häufigkeit bei gesunden Menschen, im Nüchternzustand oder zusammen mit Insulin beziehungsweise Sulfonylharnstoffen ist daraus nicht bestimmbar.

• Magen-Darm-Beschwerden wie Übelkeit und Durchfall wurden in der onkologischen Studie berichtet. Hinzu kamen vorübergehende Anämie und Thrombozytopenie, teilweise bei bereits vorbestehenden Blutbildveränderungen.

• Potenzial für AMPK-unabhängige Off-Target-Effekte auf die Zellzyklusregulation, wie in einem PNAS-Artikel aus dem Jahr 2014 beschrieben, der zeigt, dass AICAR die G2M-Phosphatase cdc25c durch proteasomalen Abbau blockiert, selbst wenn AMPK nicht aktiviert ist. Quelle

• Nukleosid-vermittelte Blockade der AICAR-eigenen AMPK-Aktivität bei höheren endogenen Nukleosidkonzentrationen, wodurch vorhersehbare Dosis-Wirkungs-Beziehungen eingeschränkt werden.

Eine Übersicht von Guerrieri, Moon und van Praag aus dem Jahr 2017 in Brain Plasticity ordnet AICAR in die Forschung zu Trainingsmimetika ein und stellt fest, dass die systemische AMPK-Aktivierung, obwohl sie in präklinischen Modellen metabolisch günstig ist, angesichts der Rolle von AMPK bei der Regulierung des Zellzyklus Fragen zu Wirkungen in sich schnell teilenden Geweben aufwirft. Mechanistische Bedenken sind kein Beleg, dass AICAR beim Menschen Krebs verursacht. Es liegen keine langfristigen Sicherheitsdaten am Menschen für Dosen und Anwendungszeiträume vor, die für Fitnessanwendungen relevant sind. Eine kritische Übersicht aus dem Jahr 2021 von Hawley, Joyner und Green im Journal of Physiology argumentiert, dass die physiologische Komplexität von Trainingsanpassungen, die gleichzeitig mechanische, neuronale, kardiovaskuläre und metabolische Signale umfassen, nicht durch einen einzelnen Wirkstoff vollständig nachgebildet werden kann. Quelle Quelle

Wer sollte AICAR nicht nutzen?

Eine klinische Anwendung gehört in entsprechend genehmigte Forschung mit Ethikvotum und Überwachung. AICAR hat keine von der FDA zugelassene Indikation, kein zugelassenes Präparat für Leistungs- oder Stoffwechseloptimierung und keinen gesicherten klinischen Wirksamkeitsnachweis für Fitnessanwendungen – für keine entsprechende Zielgruppe ist ein klinischer Nutzen belegt. Als Forschungschemikalie verkauftes Graumarktmaterial birgt das zusätzliche Risiko einer ungeprüften Identität, Reinheit und Dosis.

Mehrere mechanistische und aus klinischen Studien abgeleitete Überlegungen sind von besonderer Bedeutung. Diese dienen der Veranschaulichung und stellen keine Kontraindikations-Checkliste dar, da es keine zugelassene Indikation gibt:

• Hyperurikämie oder Gicht in der Vorgeschichte – die Purinnukleosidstruktur von AICAR erhöht die Harnsäurebelastung, und Hyperurikämie war ein durchweg berichtetes unerwünschtes Ereignis in den CABG- und CLL-Studien

• Veranlagung zu Hypoglykämie (Nüchternzustand, Insulintherapie, Sulfonylharnstoffe) – AICAR steigert die GLUT4-vermittelte Glukoseaufnahme unabhängig von Insulin

• Aktive oder vermutete Malignität – die AMPK-unabhängigen Auswirkungen von AICAR auf BIM, NOXA, mTOR und den Zellzyklus wurden nicht für eine sichere Exposition außerhalb eines Forschungskontexts charakterisiert

• Schwangerschaft oder Stillzeit – die angeführten Humanstudien belegen keine Sicherheit für Schwangerschaft, Entwicklung oder gestillte Kinder

• Leistungssport – der Einsatz von AICAR ist innerhalb und außerhalb von Wettkämpfen gemäß der WADA-Kategorie S4.4.1 verboten, unabhängig von gesundheitlichen Bedenken

AICAR und Anti-Doping: WADA-Status

Die WADA-Verbotsliste 2026 nennt AICAR ausdrücklich als AMPK-Aktivator in Abschnitt S4.4.1 innerhalb der Hormon- und Stoffwechselmodulatoren. Das Verbot gilt innerhalb und außerhalb von Wettkämpfen. Die Tierforschung, etwa der Narkar-Artikel von 2008, erklärt das Interesse an möglichen Ausdauereffekten, ist aber weder ein Beleg für menschliche Wirksamkeit noch eine regulatorische Quelle. Die aktuelle Einstufung steht in der offiziellen Liste: https://www.wada-ama.org/sites/default/files/2025-09/2026list_en_final_clean_september_2025.pdf. Quelle

Die Analytik muss eine externe Zufuhr von natürlich vorkommenden AICAR-verwandten Verbindungen des Purinstoffwechsels unterscheiden. Ein gemessenes Signal allein belegt deshalb noch keine Einnahme. In einer Studie von Piper und Kollegen aus dem Jahr 2014 in Rapid Communications in Mass Spectrometry wurde eine Kohlenstoffisotopenverhältnismethode zur Bestimmung beschrieben, ob Urin-AICAR endogenen oder exogenen Ursprungs ist. In einer Studie von Sobolevsky und Ahrens in Drug Testing and Analysis aus dem Jahr 2019 wurden die AICAR- und Mannitol-Konzentrationen im Urin einer Sportlerpopulation charakterisiert, um Basisreferenzbereiche festzulegen. Eine Studie von Sobolevsky und Kollegen aus dem Jahr 2022 in derselben Zeitschrift verfeinerte die Erkennung weiter, indem sie das AICAR-zu-SAICAR-Verhältnis als zusätzlichen Marker für die exogene Nutzung festlegte. Eine Übersicht von Thevis und Schänzer aus dem Jahr 2016 in „Rapid Communications in Mass Spectrometry“ ordnete AICAR in die umfassendere Anti-Doping-Herausforderung leistungsmodifizierender Verbindungen ein, die die Skelettmuskelfunktion und die mitochondriale Biogenese beeinflussen. Auch artenübergreifende Bedenken wurden untersucht; Eine Dopingkontrollanalyse von Wong und Kollegen aus dem Bereich Drug Testing and Analysis aus dem Jahr 2017 untersuchte AICAR im Urin und Plasma von Pferden nach der Verabreichung. Quelle Quelle Quelle Quelle Quelle

Bei Athleten unter WADA-Regeln können die Anwendung oder ein regelgerecht festgestellter Nachweis exogener Zufuhr einen Anti-Doping-Verstoß darstellen. Fehlende Absicht verhindert einen Verstoß nicht automatisch. Einzelne Befunde sind dennoch nach den geltenden Analyse- und Ergebnismanagementregeln zu beurteilen; der bloße Nachweis einer körpereigenen Verbindung beschreibt diesen Prozess nicht hinreichend. Das Verbot gilt innerhalb und außerhalb von Wettkämpfen.

Zulassungsstand und offene Forschungsfragen

AICAR hat keine FDA-zugelassene Indikation. Das CABG-Programm erreichte eine Phase-3-Studie, die 2010 nach 3.080 Patienten vorzeitig beendet wurde. Die publizierten RED-CABG-Ergebnisse zeigten keinen Nutzen am primären Endpunkt. Das CLL-Programm erreichte Phase I/II, begründete jedoch keine zugelassene Therapie. Ein IND-Antrag (Investigational New Drug) ist keine Marktzulassung und muss nicht öffentlich sein. Nach FDA-Regel 312.130 wird seine Existenz grundsätzlich nicht offengelegt, sofern sie nicht bereits öffentlich bekannt ist. Das Fehlen eines öffentlichen Registereintrags beweist daher nicht, dass kein aktiver IND existiert. Quelle

Ob AICAR künftig eine therapeutische Rolle haben wird, bleibt offen. Sportverbote müssen bei Studien mit regulierten Athleten berücksichtigt werden; sie verhindern nicht grundsätzlich Forschung mit allen körperlich aktiven Menschen. Pharmakologische Herausforderungen sind die mögliche Störung durch körpereigene Nukleoside, Effekte außerhalb von AMPK und unterschiedliche Gewebereaktionen. Ein enges therapeutisches Fenster für Menschen lässt sich aus den Tierdaten nicht beziffern. AMPK bleibt ein aktives Ziel der Wirkstoffentwicklung. Selektivere Aktivatoren könnten helfen, erwünschte Stoffwechseleffekte von anderen Wirkungen zu trennen. AICAR bleibt als Forschungswerkzeug interessant, ohne damit ein verfügbares Trainingsmedikament zu sein.

WICHTIGE SICHERHEITSHINWEISE

AICAR ist nicht FDA-zugelassen. Für eigenständige Anwendungen zur Fitness, Ausdauer oder Stoffwechseloptimierung ist kein Sicherheitsprofil etabliert. Die genannten experimentellen Dosierungen erläutern Studien und sind keine Anleitung zur Anwendung außerhalb der Forschung.

Klinische Studien berichteten Harnsäureanstiege, Nierenfunktionsstörungen, Blutdruckabfälle bei Infusion, Magen-Darm-Beschwerden und Blutbildveränderungen. Auch Hypoglykämie wurde dokumentiert, aber aus einer kleinen Krebsstudie lässt sich keine allgemeine Häufigkeit ableiten. Frühere Gicht, Anfälligkeit für Unterzuckerung, mögliche Überempfindlichkeit gegen verwandte Stoffe, Schwangerschaft und Stillzeit werfen zusätzliche ungeklärte Fragen auf. Für Athleten gilt außerdem das jederzeitige Verbot nach WADA S4.4.1.

Langzeitwirkungen sind unzureichend geklärt. Zellversuche zeigen Effekte auf den Zellzyklus außerhalb von AMPK; körpereigene Nukleoside können die AMPK-Reaktion verändern. Ungeprüfte Forschungschemikalien bringen zusätzliche Qualitätsrisiken mit sich. Weder offene Fragen zu Langzeitschäden noch ein interessanter Mechanismus belegen Sicherheit bei eigenständiger Anwendung.

Die verfügbaren Studien belegen keine klinische Wirksamkeit für Fitness. Eine öffentliche Registersuche kann zudem nicht die vollständige IND-Historie klären, weil Prüfunterlagen vertraulich sein können. Eine FDA-genehmigte Fachinformation existiert nicht; der chemische Eintrag in PubChem hat eine andere Funktion. Quelle

Häufig gestellte Fragen

Wofür wird AICAR verwendet?

AICAR (Acadesin) wurde ursprünglich am Menschen zum Schutz des Herzens während koronarer Bypass-Operationen und später bei chronischer lymphatischer Leukämie untersucht. Keines der Programme führte zur FDA-Zulassung. In der Forschung wird AICAR als pharmakologisches Instrument zur Aktivierung von AMPK und zur Untersuchung metabolischer Signale eingesetzt. Hinzu kommen kurze menschliche Stoffwechselstudien. Es gibt kein zugelassenes AICAR-Präparat für Fitness, Ausdauer oder Stoffwechseloptimierung.

Ist AICAR ein Peptid?

Nein. AICAR ist ein Nukleosidanalogon, das strukturell mit Adenosin verwandt ist, kein Peptid. Der Suchbegriff „AICAR-Peptid“ ist eine häufige Fehlklassifizierung, die auf Überschneidungen mit Forschung zu Leistungssteigerung und Alterung zurückzuführen ist. Pharmakologisch und strukturell handelt es sich um ein kleinmolekulares Nukleosid und nicht um eine Aminosäuresequenz.

Warum ist AICAR im Sport verboten?

AICAR ist in der WADA-Verbotsliste 2026 als AMPK-Aktivator unter S4.4.1 aufgeführt und jederzeit verboten. Die Tierforschung weckte Interesse an möglichen Ausdauereffekten; das Verbot belegt jedoch keinen Nutzen beim Menschen. Kohlenstoffisotopenverhältnisse und das AICAr-zu-SAICAr-Verhältnis werden zur Erkennung einer externen Zufuhr untersucht. Für den aktuellen Status ist die offizielle Liste maßgeblich, während die folgenden Veröffentlichungen Tierbefunde und Nachweisverfahren beschreiben. Quelle Quelle Quelle

Kann man AICAR auf Rezept bekommen?

Es gibt kein FDA-zugelassenes AICAR-Präparat auf Rezept für Fitness, Stoffwechseloptimierung oder Ausdauer. Der Zugang zu einem Prüfstoff unterscheidet sich von regulärer Verschreibung und erfordert den jeweiligen Forschungs- oder Zulassungsrahmen. Das Fehlen eines IND lässt sich nicht allein durch eine öffentliche Registersuche belegen. Online-Angebote als Forschungschemikalie garantieren weder Arzneimittelqualität noch eine sichere klinische Anwendung.

Was bewirkt AICAR im Körper?

Nach dem Eintritt in die Zellen wird AICAR zu ZMP, einem AMP-Analogon, phosphoryliert. ZMP aktiviert die AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK), den zellulären Energiesensor, der auf niedrige ATP-Zustände reagiert. Die AMPK-Aktivierung steigert die Glukoseaufnahme im Muskel und die Fettoxidation, stimuliert die mitochondriale Biogenese durch PGC-1α und unterdrückt energieverbrauchende aufbauende Stoffwechselwege. Dies sind Effekte, die Ausdauerbelastung durch echten Energiemangel hervorrufen; AICAR ahmt das Signal pharmakologisch nach.

Wie schneidet AICAR im Vergleich zu Metformin ab?

Beide Verbindungen können AMPK über unterschiedliche vorgelagerte Mechanismen aktivieren. Metformin kann den mitochondrialen Energiestoffwechsel verändern; AICAR liefert über ZMP ein AMP-Mimetikum. In der Studie von Sajan und Kollegen steigerten beide den Muskelglukosetransport über dieselbe AMPK-, ERK- und PDK1-abhängige Aktivierung atypischer PKC, anders als Training in den untersuchten Modellen. Metformin verfügt über umfangreiche klinische Daten und eine FDA-Zulassung für Typ-2-Diabetes. AICAR hat weder eine entsprechende Zulassung noch austauschbare klinische Wirkungen. Quelle

Ist AICAR für den menschlichen Gebrauch sicher?

Humanstudien liefern Sicherheitsinformationen für bestimmte überwachte Forschungsbedingungen, insbesondere Herzchirurgie und rezidivierte oder refraktäre CLL. Sie begründen keine Sicherheit bei langfristigem Leistungsgebrauch. Berichtete Nebenwirkungen und präklinische Effekte außerhalb von AMPK machen es wichtig, die Verträglichkeit im Studienprotokoll von allgemeiner Sicherheit zu unterscheiden. Ein plausibler biologischer Mechanismus kann fehlende langfristige klinische Daten nicht ersetzen.

AICAR ist nicht von der US-Arzneimittelbehörde FDA zugelassen. Der folgende Überblick beschreibt Forschungsergebnisse und offene Fragen; er ist keine Anleitung zur Anwendung.

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Korrektur der ursprünglichen Quellenangabe: PubChem CID 378611 bezeichnet Cu-GHK, nicht Acadesin. Die ursprüngliche URL bleibt hier zur Dokumentation der korrigierten Zuordnung erhalten; sie belegt keine Aussage über AICAR. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/378611

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