Biomarker bei Gebärmutterkörperkrebs: Was die Befunde bedeuten

Bei einem Endometriumkarzinom, also Krebs der Gebärmutterschleimhaut, helfen Biomarker dabei, den Tumor genauer einzuordnen. Sie geben Hinweise auf das Rückfallrisiko und darauf, welche Behandlungen voraussichtlich wirken. Besonders wichtig sind MMR/MSI, POLE und p53; bei bestimmten Tumorformen kommen HER2 und Hormonrezeptoren hinzu. Blutwerte allein können die Erkrankung weder sicher nachweisen noch ausschließen.

Biomarker sind messbare Merkmale im Tumorgewebe oder Blut. Hinter den oft schwer verständlichen Abkürzungen im Befund stehen konkrete Fragen: Um welche Erkrankung handelt es sich? Wie aggressiv wird sie sich voraussichtlich verhalten? Welche Therapien kommen infrage? Was ein einzelner Marker aussagt, hängt immer auch von den übrigen Befunden ab.

Warum Biomarker beim Endometriumkarzinom wichtig sind

Jahrzehntelang teilte man Endometriumkarzinome vor allem danach ein, wie die Zellen unter dem Mikroskop aussehen. Diese Untersuchung bleibt wichtig, wird aber durch genetische Merkmale ergänzt. Das Forschungsprojekt The Cancer Genome Atlas (TCGA) beschrieb vier molekulare Gruppen, die sich im Krankheitsverlauf und im Ansprechen auf Behandlungen deutlich unterscheiden. Internationale Leitlinien, darunter NCCN und ESGO/ESTRO/ESP, berücksichtigen diese Gruppen, um das Risiko einzuschätzen, eine ergänzende Behandlung nach der Operation zu wählen und die Eignung für eine Immuntherapie zu beurteilen. Eine ergänzende Behandlung nach der Operation heißt adjuvante Therapie. Kandoth et al., 2013; Dagher et al., 2024.

Für die molekulare Einteilung stehen in vielen pathologischen Laboren geeignete Untersuchungen zur Verfügung. Sie erfassen die Erbinformation, also die DNA, ihre Reparatursysteme und bestimmte Eiweißmuster im Tumor. Diese Proteinmuster können auf Veränderungen der DNA hinweisen. Zusammen helfen die Ergebnisse, das Risiko und die Behandlungsmöglichkeiten genauer einzuschätzen.

Die vier molekularen Gruppen verständlich erklärt

Viele Zentren ordnen Endometriumkarzinome schrittweise einer von vier TCGA-basierten Gruppen zu. Dafür sind auch die Bezeichnungen „ProMisE“ und „TCGA-Surrogatklassifikation“ gebräuchlich. „Surrogat“ bedeutet hier, dass praxistaugliche Untersuchungen an die Stelle der umfassenden molekularen Analyse aus dem ursprünglichen Forschungsprojekt treten. Kommoss et al., 2018.

1) POLE-ultramutiert (POLEmut)

POLE ist ein Enzym, das die DNA kopiert und dabei Fehler korrigiert. Bestimmte Mutationen in seinem Korrekturbereich, der sogenannten Exonukleasedomäne, führen dazu, dass sich außerordentlich viele Fehler in der Tumor-DNA ansammeln. Solche Tumoren haben häufig eine sehr günstige Prognose. Das gilt auch dann, wenn ihre Zellen unter dem Mikroskop stark verändert aussehen und deshalb als hochgradig eingestuft werden.

Zum Nachweis wird die Exonukleasedomäne von POLE im Tumor gezielt durch DNA-Sequenzierung untersucht. Nur bestimmte Mutationen gelten eindeutig als pathogen, also krankheitsrelevant. Viele andere Varianten sind harmlos oder lassen sich noch nicht sicher beurteilen. Im Laborbericht sollte deshalb stehen, ob eine bekannte pathogene Variante im Korrekturbereich vorliegt.

Mehrere Studien und zusammengefasste Auswertungen zeigen bei POLE-mutierten Tumoren sehr niedrige Rückfallraten. Leitlinien sehen deshalb für klar definierte POLEmut-Konstellationen eine weniger intensive Behandlung vor, auch wenn der Tumor unter dem Mikroskop aggressiv erscheint. In dieser Gruppe kann eine besonders hohe Zahl von Mutationen also mit einem günstigeren Verlauf einhergehen. McAlpine et al., 2021.

Für die Zuordnung kommt es auf die genaue Variante an. Eine Variante unklarer Bedeutung, abgekürzt VUS, reicht nicht aus, um einen Tumor als POLEmut einzustufen. Bei einem unklaren Bericht kann das Behandlungsteam die einzelne Variante fachkundig bewerten oder das Ergebnis mit einer anderen Untersuchungsmethode bestätigen lassen. Liegt eine POLE-Mutation vor, die die Kriterien für diese Gruppe erfüllt, hat die POLE-Einstufung für die Prognose in der Regel Vorrang vor gleichzeitig vorhandenen Hochrisikomerkmalen. Casanova et al., 2024.

2) Mismatch-Reparatur-defizient (MMRd) oder hochgradig mikrosatelliteninstabil (MSI-H)

Das Mismatch-Reparatursystem, kurz MMR, korrigiert kleine Fehler in der DNA. Fällt es aus, können sich besonders in kurzen, wiederholten DNA-Abschnitten Fehler ansammeln. Diese Abschnitte heißen Mikrosatelliten. Eine ausgeprägte Instabilität dieser Abschnitte wird als MSI-H bezeichnet. Der Reparaturdefekt kann ausschließlich im Tumor entstanden sein oder mit dem erblichen Lynch-Syndrom zusammenhängen.

Die Immunhistochemie, kurz IHC, macht bestimmte Proteine durch eine Färbung im Gewebe sichtbar. Für die MMR-Untersuchung werden vier Proteine angefärbt: MLH1, PMS2, MSH2 und MSH6. Fehlt eines oder fehlen mehrere, kann das auf einen Reparaturdefekt hinweisen. Molekulare MSI-Tests suchen dagegen mittels PCR oder Next-Generation-Sequencing direkt nach genetischen Zeichen der Instabilität. PCR und Next-Generation-Sequencing sind Verfahren zur Untersuchung der Erbinformation. Viele Zentren beginnen mit der IHC, weil das Muster der fehlenden Proteine Hinweise auf das betroffene Gen gibt.

MMRd/MSI-H ist ein aussagekräftiger prädiktiver Biomarker für das Ansprechen auf eine PD-1-basierte Immuntherapie. „Prädiktiv“ bedeutet, dass ein Merkmal Hinweise auf den möglichen Nutzen einer bestimmten Behandlung gibt. Der Befund kann außerdem Anlass sein, ein Lynch-Syndrom abzuklären. Das gilt etwa bei einem Verlust von MSH2/MSH6 oder bei einem Verlust von MLH1/PMS2, der sich nicht durch eine MLH1-Promotormethylierung erklären lässt. Im Frühstadium fließt MMRd auch in die Risikoeinteilung und die Entscheidung über eine adjuvante Therapie ein. Marchetti et al., 2024.

Ein Verlust von MLH1/PMS2 beruht häufig darauf, dass der MLH1-Promotor im Tumor methyliert ist. Dabei wird ein regulatorischer DNA-Bereich chemisch verändert und das Gen stillgelegt. Das spricht häufig für eine nicht erbliche Ursache. Viele Labore führen deshalb automatisch einen Methylierungstest durch, bevor sie eine Untersuchung auf eine erbliche Veränderung empfehlen. Fehlt die Proteinfärbung nur in einzelnen Tumorzellgruppen oder fleckenweise, können eine erneute IHC, ein MSI-Test oder eine Sequenzierung nötig sein. Bei unklaren Ergebnissen müssen außerdem die Qualität der Gewebefixierung und der Anteil an Tumorzellen berücksichtigt werden.

3) p53-abnormal (p53abn)

Das Protein p53 gehört zu den Kontrollsystemen, die Zellen vor den Folgen geschädigter Erbinformation schützen. Ist seine Funktion gestört, verhalten sich Tumoren häufig aggressiver. Zu dieser Gruppe zählen viele seröse Karzinome und einige hochgradige endometrioide Tumoren. „Serös“ und „endometrioid“ bezeichnen unterschiedliche histologische Tumorformen, die sich unter dem Mikroskop erkennen lassen.

Etablierte Färbemuster der p53-IHC können zuverlässig auf eine Mutation im Gen TP53 hinweisen. Als abnormal gelten eine starke, gleichmäßige Überexpression, also ein übermäßig starker Proteinnachweis, ein vollständiges Fehlen der Färbung oder eine ungewöhnliche Färbung im Zellplasma. Das vollständige Fehlen heißt auch Nullmuster. Beim Wildtyp-Muster, das für eine reguläre Ausprägung spricht, sind die Zellkerne unterschiedlich stark und ungleichmäßig gefärbt.

p53abn-Tumoren haben ein höheres Rückfallrisiko. Eine adjuvante Behandlung mit Chemotherapie ist in dieser Gruppe häufig von Nutzen; die konkrete Entscheidung hängt von den übrigen Krankheitsmerkmalen ab. Außerdem kommt eine HER2-Amplifikation hier häufiger vor, besonders bei serösen Tumoren. „Amplifikation“ bedeutet, dass zusätzliche Kopien des HER2-Gens vorliegen. Das kann eine gegen HER2 gerichtete Behandlung ermöglichen. León-Castillo et al., 2020.

4) Kein spezifisches molekulares Profil (NSMP)

Tumoren, die weder POLEmut noch MMRd/MSI-H noch p53abn sind, gehören zur Gruppe NSMP. Die Abkürzung steht für „No Specific Molecular Profile“, also „kein spezifisches molekulares Profil“. Viele dieser Tumoren sind klassische, niedriggradige endometrioide Karzinome, bei denen Hormonrezeptoren nachweisbar sind.

NSMP ist eine Ausschlussdiagnose: Erst wenn die genannten Untersuchungen die anderen Gruppen ausgeschlossen haben, erfolgt diese Zuordnung. Manche Zentren untersuchen zusätzlich CTNNB1, das Gen für Beta-Catenin. So lässt sich eine Untergruppe erkennen, die trotz eines niedrigen Tumorgrades ein höheres Rückfallrisiko hat. Kurnit et al., 2017.

Insgesamt liegt die Prognose der NSMP-Gruppe im mittleren Bereich. Häufig sind Östrogen- und Progesteronrezeptoren nachweisbar. Bei fortgeschrittener oder wieder aufgetretener Erkrankung kann dieser Befund für eine endokrine, also hormonell wirkende Therapie sprechen.

Innerhalb der NSMP-Gruppe unterscheiden sich die Tumoren allerdings deutlich. Weitere Marker wie L1CAM und CTNNB1 könnten helfen, das Risiko genauer einzuschätzen. Wie diese Marker eingesetzt werden, unterscheidet sich zwischen den Zentren; auch die Schwellenwerte sind noch nicht vollständig standardisiert. Yoon et al., 2024.

Wie die Untersuchungen praktisch zusammengeführt werden

Bei einem neu diagnostizierten Endometriumkarzinom untersucht die Pathologie meist schrittweise Gewebe aus einer Biopsie oder einer Operation:

Am Gewebe werden die histologische Tumorform und der Tumorgrad bestätigt.
Eine MMR-IHC untersucht MLH1, PMS2, MSH2 und MSH6. Fehlen MLH1/PMS2, folgt ein Test auf MLH1-Methylierung.
Eine p53-IHC erfasst das Färbemuster dieses Proteins.
Die Exonukleasedomäne von POLE wird sequenziert, wenn das mikroskopische Erscheinungsbild oder das Alter einen möglichen Nutzen dieser Untersuchung nahelegt. Wo die Untersuchung verfügbar ist, kann sie auch von Anfang an zu einem Panel gehören, das mehrere Merkmale gemeinsam erfasst.
Bei serösen und serös anmutenden Tumoren sowie häufig bei hochgradigen endometrioiden Tumoren wird HER2 untersucht.
Bei endometrioiden Tumoren werden Östrogen- und Progesteronrezeptoren, kurz ER und PR, bestimmt. Das ist besonders bei fortgeschrittener oder wieder aufgetretener Erkrankung relevant.

Mit diesen Befunden lassen sich die meisten Tumoren einer TCGA-basierten Gruppe zuordnen. Zugleich werden prädiktive Biomarker erkennbar, die die Behandlungswahl beeinflussen. Ein umfassendes Next-Generation-Sequencing-Panel kann aus einer einzigen Probe Ergebnisse zu MSI, POLE, TP53 und häufigen Mutationen in zellulären Signalwegen liefern und so die Untersuchung vereinfachen. Li et al., 2022.

Prädiktive Biomarker, die die Therapie beeinflussen

MMRd/MSI-H bei der Immuntherapie

Tumoren mit MMRd oder MSI-H sind für das Immunsystem leichter erkennbar. Klinische Studien zeigen in dieser Gruppe ein relevantes Ansprechen auf PD-1-Hemmer, bei vielen Patientinnen auch eine länger anhaltende Krankheitskontrolle. Der Zusammenhang zwischen diesem Biomarker und dem Behandlungsnutzen ist beim Endometriumkarzinom gut belegt. Bei nachgewiesenem MMRd/MSI-H ist für diese Einordnung keine zusätzliche PD-L1-IHC erforderlich. PD-L1 wird bei anderen Krebsarten häufig untersucht, sagt beim Endometriumkarzinom allein aber weniger verlässlich voraus, ob eine Behandlung wirken wird. Petrelli et al., 2020. Die zitierte Übersichtsarbeit untersucht MSI-H-Tumoren verschiedener Krebsarten und ist nicht auf das Endometriumkarzinom beschränkt.

HER2-Amplifikation bei einer gegen HER2 gerichteten Therapie

Bei serösen Karzinomen des Gebärmutterkörpers wird eine HER2-Untersuchung mittels IHC mit ergänzender Bestätigung durch In-situ-Hybridisierung empfohlen. Dieses Verfahren macht bestimmte genetische Merkmale direkt im Gewebe sichtbar. Auch bei hochgradigen endometrioiden Tumoren mit serös anmutenden Merkmalen wird HER2 häufig untersucht. Bei entsprechend HER2-positiven Tumoren verbesserten sich in klinischen Studien die Behandlungsergebnisse, wenn zur Standardchemotherapie eine gegen HER2 gerichtete Therapie hinzukam. Die hier zitierte Studie untersuchte fortgeschrittene oder wieder aufgetretene seröse Karzinome des Gebärmutterkörpers; ihre Ergebnisse lassen sich daher nicht ohne Weiteres auf alle genannten Tumorformen übertragen. Leitlinien unterstützen die HER2-Untersuchung bei diesen histologischen Formen. Fader et al., 2020.

HER2 kann innerhalb desselben Endometriumkarzinoms unterschiedlich stark ausgeprägt sein. Die Bewertung folgt anderen Kriterien als bei Brust- und Magenkrebs. Erfahrung mit gynäkologischer Tumorpathologie hilft deshalb bei der Einordnung. Bei grenzwertigen Ergebnissen kann eine erneute Untersuchung an einem größeren Operationspräparat den HER2-Status klären.

Hormonrezeptoren ER und PR bei der endokrinen Therapie

Ein positiver Östrogen- und Progesteronrezeptorstatus kann bei ausgewählten fortgeschrittenen oder wieder aufgetretenen endometrioiden Karzinomen für eine hormonell wirkende Behandlung sprechen. Das gilt besonders, wenn eine weniger intensive Therapie angestrebt wird. Bei gut differenzierten Tumoren ähneln die Zellen dem Ursprungsgewebe noch stärker. Solche Tumoren und höhere Progesteronrezeptorwerte gehen mit einer größeren Wahrscheinlichkeit des Ansprechens einher. Thigpen et al., 1999.

Tumormutationslast (TMB)

Die Tumormutationslast, englisch „tumor mutational burden“ oder TMB, gibt an, wie viele Mutationen pro untersuchter Menge Tumor-DNA vorliegen. Eine hohe TMB kann bei mehreren Krebsarten mit einem besseren Ansprechen auf Immuntherapie zusammenhängen. Beim Endometriumkarzinom ist sie häufig hoch, wenn der Tumor zur Gruppe POLEmut oder MMRd gehört.

Außerhalb dieser Gruppen ist weniger sicher, wie gut die TMB allein das Ansprechen vorhersagt. Auch die Schwellenwerte unterscheiden sich je nach Testplattform. Ein TMB-Befund muss deshalb zusammen mit den Ergebnissen zu MSI/MMR und POLE beurteilt werden. Mit den Unterschieden zwischen den Messverfahren befasst sich das TMB Harmonization Project von Merino et al., 2020.

Seltene Genfusionen mit therapeutischer Bedeutung

NTRK- und RET-Fusionen sind beim Endometriumkarzinom selten, können aber gezielt behandelbar sein. Bei einer Genfusion verbinden sich Teile unterschiedlicher Gene. Solche Veränderungen lassen sich meist mit umfassenden RNA- oder DNA-Panels erkennen. Ein routinemäßiges Screening ist nicht für alle Fälle vorgeschrieben. Enthält ein Panel eine Fusionsanalyse, kann es entsprechende Veränderungen ausweisen.

Prognostische Marker und Signalwegmarker im Befund

Prognostische Marker geben Hinweise auf den voraussichtlichen Krankheitsverlauf. Im Befund können außerdem Veränderungen in Genen stehen, die an der Signalverarbeitung der Zelle beteiligt sind. Mehrere häufig in endometrioiden Tumoren veränderte Gene gehören zu den PI3K/AKT- und RAS-Signalwegen, darunter PTEN, PIK3CA, PIK3R1 und KRAS. Sie helfen, die Tumorbiologie zu verstehen. Für die Erstbehandlung des Endometriumkarzinoms ergibt sich daraus außerhalb klinischer Studien bislang jedoch keine standardmäßige, leitliniengestützte zielgerichtete Therapie. Cheung et al., 2011. Die zitierte Arbeit untersucht einen molekularen Mechanismus und belegt für sich genommen keinen aktuellen Therapiestandard.

Innerhalb der NSMP-Gruppe stehen CTNNB1-Mutationen mit einem höheren Risiko für einen örtlichen Rückfall in Zusammenhang, besonders bei niedriggradigen Tumoren im Frühstadium. Eine erhöhte L1CAM-Expression, also eine stärkere Ausprägung dieses Proteins, kann ebenfalls auf ein ungünstigeres Risikoprofil hinweisen, obwohl der Tumor ansonsten niedriger eingestuft wird. Solche Marker können im Rahmen der jeweiligen Leitlinien helfen, die Intensität der Nachsorge und eine adjuvante Therapie genauer zu besprechen. Kurnit et al., 2017; Kim et al., 2023.

Serum- und Flüssigbiopsie-Marker: Was Bluttests leisten können

CA-125

CA-125 ist ein Protein, dessen Blutwert bei Eierstockkrebs häufig erhöht ist. Beim Endometriumkarzinom kann der Wert steigen, wenn sich die Erkrankung über die Gebärmutter hinaus ausgebreitet hat oder das Bauchfell beteiligt ist. Ein hoher Wert vor Behandlungsbeginn steht mit einem größeren Rückfallrisiko und kürzerem Überleben in Zusammenhang. Seine Aussagekraft liegt deshalb vor allem darin, vor der Behandlung einen Ausgangswert zu bestimmen. Spätere Verlaufsmessungen zur Suche nach einem Rückfall sind verbreitet, für diesen Einsatz ist die Evidenz aber weiterhin begrenzt. Die zitierte Metaanalyse befasst sich mit Werten vor Behandlungsbeginn. Yu et al., 2024.

Ein erhöhter CA-125-Wert ist kein eindeutiges Zeichen für Krebs. Er kann auch während der Menstruation, bei Myomen, Endometriose, Schwangerschaft, Lebererkrankungen und Herzinsuffizienz auftreten. Umgekehrt schließt ein normaler Wert die Erkrankung nicht aus. Der Blutwert allein erlaubt daher keine Diagnose.

HE4 und der ROMA-Score

HE4 ist ein weiterer Serummarker, also ein im Blutserum messbarer Stoff. Er wird häufiger eingesetzt, um Raumforderungen am Eierstock zu beurteilen. In Forschungskohorten zum Endometriumkarzinom kann HE4 mit dem Krankheitsstadium und dem Rückfallrisiko zusammenhängen. Im klinischen Alltag ist seine Rolle jedoch begrenzt. Der ROMA-Algorithmus wurde entwickelt, um bei Verdacht auf Eierstockkrebs das Risiko einzuschätzen; für die Diagnose eines Endometriumkarzinoms ist er nicht validiert.

HE4 steigt mit dem Alter und bei chronischer Nierenerkrankung. Auch Raucherinnen können höhere Werte haben. Diese Einflüsse verringern die Spezifität: Ein erhöhter Wert lässt sich dadurch weniger eindeutig einer Tumorerkrankung zuordnen.

Zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA)

ctDNA-Tests weisen tumorspezifische DNA-Fragmente im Blut nach. Frühe Studien beim Endometriumkarzinom deuten darauf hin, dass ctDNA innerhalb weniger Wochen nach einer Operation auf eine minimale Resterkrankung hinweisen könnte. Gemeint sind kleine Mengen verbliebener Tumorzellen. Wie lange vor bildgebenden Verfahren sich damit ein Rückfall vorhersagen lässt, ist bislang nur begrenzt untersucht. Der Ansatz könnte eine individuell angepasste Nachsorge unterstützen. Sein Einsatz im Alltag entwickelt sich noch; zum Leitlinienstandard gehört er bislang nicht. Capasso et al., 2025.

Wie verlässlich ein Biomarkerbefund ist, hängt auch von der Probe und ihrer Verarbeitung ab. Dabei spielen mehrere Faktoren eine Rolle:

Eine Endometriumbiopsie oder Ausschabung liefert das erste Gewebe für die Diagnose und die meisten molekularen Untersuchungen. Gewebe aus einer Gebärmutterentfernung kann die Ergebnisse bestätigen oder präzisieren. Das betrifft besonders HER2 und p53, wenn der Tumor nicht überall gleich beschaffen ist.
Wird Gewebe zu kurz oder zu lange in Formalin fixiert, können sich IHC-Färbemuster verändern. Das wurde für MMR-Proteine gezeigt und ist auch für Marker wie p53, ER und PR beschrieben. Die meisten Labore verwenden geprüfte Zeitfenster, um solche Artefakte, also durch die Verarbeitung entstandene Veränderungen, zu begrenzen. Die zitierte Studie untersucht MMR-Proteine. Grillo et al., 2023.
Sequenzierungen und MSI-Tests benötigen einen ausreichenden Anteil an Tumorzellen. Ist er zu gering, können Pathologinnen und Pathologen gezielt tumorreichere Gewebebereiche abtrennen. Dieses Verfahren heißt Makrodissektion.
Histologisch unterschiedliche Anteile eines Tumors können verschiedene Biomarkerprofile aufweisen. Werden mehrere Bereiche untersucht, lassen sich widersprüchliche Befunde unter Umständen klären.
PD-L1-Tests nutzen je nach Krebsart unterschiedliche Antikörper und Bewertungssysteme. Beim Endometriumkarzinom ist der MMR/MSI-Status der verlässlichere Biomarker für eine Immuntherapie. Auch die TMB-Schwellenwerte unterscheiden sich zwischen den Plattformen.
Bei POLE führen nur gut charakterisierte Mutationen der Exonukleasedomäne zu dem für diese Gruppe typischen ultramutierten Profil. Varianten unklarer Bedeutung sollten nicht als Grundlage für Behandlungsentscheidungen dienen.

Erbliches Risiko: Lynch-Syndrom und weitere Ursachen

Alle Endometriumkarzinome auf eine MMR-Defizienz zu untersuchen, gilt als Standard, um Patientinnen mit einem möglichen Lynch-Syndrom zu erkennen. Eine Keimbahnuntersuchung zur Abklärung eines erblichen Risikos kommt infrage, wenn die IHC einen Verlust von MSH2/MSH6, einen isolierten Verlust von MSH6 oder einen Verlust von MLH1/PMS2 ohne MLH1-Promotormethylierung zeigt. Mit „Keimbahn“ ist hier eine genetische Veränderung gemeint, die grundsätzlich in den Körperzellen vorhanden ist und vererbt werden kann. Das Ergebnis ist für die eigene Krebsfrüherkennung und Überwachung ebenso relevant wie für Familienangehörige. Crosbie et al., 2019.

Keimbahnmutationen in POLE sind selten. Sie sind mit Polyposis-Syndromen verbunden, bei denen sich zahlreiche Polypen bilden können. Eine POLE-Keimbahnuntersuchung erfolgt nicht routinemäßig, sondern nur, wenn klinische Merkmale darauf hinweisen.

Besondere klinische Situationen und Lebensphasen

Alter, Hormone und Begleiterkrankungen spielen bei der Einordnung der Untersuchungen eine Rolle:

Vor der Menopause haben ungewöhnliche Gebärmutterblutungen viele gutartige Ursachen. Besteht Krebsverdacht, ist eine Gewebeentnahme der entscheidende Schritt, um die Diagnose zu sichern. Wird Krebs festgestellt, gelten die molekularen Untersuchungen grundsätzlich ebenso. Bei sorgfältig ausgewählten Fällen mit niedrigerem Risiko und positiven Hormonrezeptoren können sie auch Gespräche über eine fertilitätserhaltende Behandlung unterstützen, bei der die Möglichkeit einer späteren Schwangerschaft erhalten bleiben soll.
Nach der Menopause sollte eine Blutung zeitnah abgeklärt werden. Die molekularen Merkmale ergänzen Stadium und Tumorgrad, wenn das Risiko eingeschätzt und über eine adjuvante Therapie entschieden wird.
Tamoxifen kann die Entstehung von Endometriumpolypen und in seltenen Fällen von Krebs begünstigen. Bei einem diagnostizierten Tumor werden die Biomarker nach demselben Ablauf untersucht. Die vorherige Einnahme verändert für sich genommen nicht, wie die Ergebnisse zu interpretieren sind.
Bei Adipositas erhöht Fettgewebe die Östrogenexposition, also die Einwirkung von Östrogen auf den Körper. Das kann über hormonabhängige Signalwege das Wachstum vieler endometrioider Tumoren fördern und erklärt einen Teil der Bedeutung von ER und PR. Ein allgemeiner Vergleich für die Wirkung hormoneller Signale im Gewebe ist die veränderte Hormonsignalverarbeitung im Muskel nach körperlicher Belastung, die die Glukoseverwertung verbessert. Der Vergleich beschränkt sich auf diesen allgemeinen Zusammenhang; die zugrunde liegenden Mechanismen sind damit nicht gleichgesetzt.

Wie Biomarker das Gespräch mit dem Behandlungsteam unterstützen

Biomarker helfen, die Intensität einer Behandlung an die Tumorbiologie anzupassen und geeignete Therapien zu erkennen. Den individuellen Verlauf können sie jedoch nicht sicher vorhersagen. Im Gespräch mit dem Behandlungsteam können folgende Fragen helfen:

Zu welcher TCGA-basierten Gruppe gehört mein Tumor, und wie sicher ist diese Zuordnung?
Gibt es Hinweise auf MMR-Defizienz oder MSI-H? Wurde bei einem Verlust von MLH1/PMS2 die MLH1-Methylierung untersucht?
Wurde POLE sequenziert? Falls ja: Handelt es sich um eine bekannte pathogene Variante in der Exonukleasedomäne?
Wie lautet das Ergebnis der p53-IHC, und passt es zum mikroskopischen Tumorbild?
Wurde bei einem serösen oder hochgradigen Tumor HER2 untersucht? Wie wurden Unterschiede zwischen einzelnen Tumorbereichen berücksichtigt?
Sind ER und PR positiv? Könnte bei fortgeschrittener oder wieder aufgetretener Erkrankung eine endokrine Therapie Teil der Behandlung sein?
Gibt es seltene Genfusionen oder eine hohe TMB, die zusätzliche Behandlungsmöglichkeiten eröffnen könnten?
Falls ein Serummarker wie CA-125 zu Beginn erhöht war: Eignet er sich zur Beobachtung des Verlaufs?

Welche Entwicklungen untersucht werden

Integrierte Risikomodelle verbinden Krankheitsstadium, Histologie und die vier molekularen Gruppen. Sie bilden bereits eine Grundlage für Entscheidungen über adjuvante Therapien. Laufende Studien untersuchen, in welchen POLEmut-Konstellationen sich die Behandlung weiter reduzieren lässt und wann bei p53abn eine intensivere Behandlung sinnvoll ist.

Eine weitere Forschungsrichtung ist der Nachweis einer minimalen Resterkrankung mittels ctDNA. Er könnte die Nachsorge präzisieren und Rückfälle früher erkennbar machen. Beide Ansätze sollen dazu beitragen, Über- und Unterbehandlung zu vermeiden und zielgerichtete Therapien oder Immuntherapien dort einzusetzen, wo die Tumorbiologie einen Nutzen erwarten lässt. Frühe Ergebnisse sind ermutigend. Für einen flächendeckenden Routineeinsatz der noch untersuchten Strategien fehlen jedoch weitere Daten.

Glossar in verständlicher Sprache

Immunhistochemie (IHC): Ein Laborverfahren, das bestimmte Proteine im Tumorgewebe durch Färbung sichtbar macht.
MSI-H, hochgradige Mikrosatelliteninstabilität: Ein genetisches Muster mit vielen kleinen DNA-Fehlern, das häufig durch eine gestörte Mismatch-Reparatur entsteht.
MMRd, Mismatch-Reparatur-Defizienz: Eine Störung des DNA-Reparatursystems. In der IHC kann sie sich dadurch zeigen, dass eines oder mehrere MMR-Proteine fehlen.
POLE: Eine DNA-Polymerase, also ein Enzym, das DNA kopiert und Fehler korrigiert. Bestimmte Mutationen führen zu einem ultramutierten Tumor, der trotz seiner vielen Mutationen häufig eine günstige Prognose hat.
p53: Ein tumorsuppressives Protein, das der Tumorentstehung entgegenwirkt. Abnormale Färbemuster können auf eine aggressivere Tumorbiologie hinweisen.
HER2: Ein Rezeptor, der Wachstumssignale empfängt. Liegt eine Amplifikation des zugehörigen Gens vor, kann eine gezielte Therapie infrage kommen.
TMB, Tumormutationslast: Die Anzahl der Mutationen pro Megabase Tumor-DNA. Eine Megabase entspricht einer Million DNA-Bausteinen. Sehr hohe Werte treten häufig zusammen mit MMRd oder POLEmut auf.

Grenzen der Aussagekraft

Kein einzelner Biomarker erfasst die gesamte Erkrankung. Das Ergebnis hängt unter anderem davon ab, wie das Gewebe verarbeitet wurde, welches Testverfahren zum Einsatz kam und aus welchem Tumorbereich die Probe stammt. Untersuchungen wie die PD-L1-IHC oder die TMB-Bestimmung haben beim Endometriumkarzinom zudem nicht dieselbe Aussagekraft wie bei anderen Krebsarten.

POLE-Varianten müssen sorgfältig beurteilt werden, damit ihre Bedeutung nicht überschätzt wird. Serummarker wie CA-125 und HE4 können in bestimmten Situationen helfen, reichen allein aber weder zur Diagnose noch zum Ausschluss der Erkrankung aus. Bei grenzwertigen oder unerwarteten Ergebnissen kann eine wiederholte oder erweiterte Untersuchung an einer größeren Probe Widersprüche klären.

Was sich aus den Befunden ableiten lässt

Für die Behandlung des Endometriumkarzinoms sind vor allem MMR/MSI, POLE und p53 wichtig. Bei passenden histologischen Formen kommen HER2 und Hormonrezeptoren hinzu. Diese Marker lassen sich an routinemäßig gewonnenem Gewebe untersuchen. Sie helfen, Risiken einzuschätzen und Behandlungen zu wählen, bei denen ein Nutzen wahrscheinlicher ist.

Integrierte molekulare Profile machen diese Einordnung genauer; Flüssigbiopsien werden als zusätzliche Möglichkeit erforscht. Welche Konsequenzen ein Befund im konkreten Krankheitsstadium hat, lässt sich nur zusammen mit den übrigen klinischen Informationen beurteilen. Das ist die Grundlage für das Gespräch über die Behandlung.

Häufige Fragen

Welche vier TCGA-basierten molekularen Gruppen gibt es beim Endometriumkarzinom, und warum sind sie wichtig?

Die vier Gruppen heißen POLE-ultramutiert, MMR-defizient/MSI-H, p53-abnormal und „No Specific Molecular Profile“ (NSMP). Sie unterscheiden sich hinsichtlich der Prognose, der Konsequenzen für die Behandlung und der Bedeutung für eine Immuntherapie. Damit liefern sie Informationen, die über den histologischen Grad hinausgehen.

POLE-ultramutierte Tumoren haben ein sehr niedriges Rückfallrisiko, auch wenn sie unter dem Mikroskop hochgradig erscheinen. MMR-Defizienz/MSI-H sagt ein Ansprechen auf eine PD-1-Immuntherapie vergleichsweise gut voraus und kann Anlass sein, ein Lynch-Syndrom abzuklären. p53-abnormale Tumoren haben ein höheres Rückfallrisiko und profitieren häufig von einer adjuvanten Behandlung mit Chemotherapie. Bei ihnen kommt außerdem eine HER2-Amplifikation häufiger vor, besonders bei seröser Histologie. NSMP-Tumoren haben insgesamt eine mittlere Prognose und sind häufig ER/PR-positiv.

Was ist eine POLE-Mutation, und warum kann sie trotz vieler DNA-Fehler einen günstigen Verlauf anzeigen?

Bestimmte POLE-Mutationen beeinträchtigen die Exonukleasedomäne, den Korrekturbereich eines Enzyms zur DNA-Vervielfältigung. Dadurch entstehen außerordentlich viele DNA-Fehler. Trotzdem haben diese Tumoren häufig eine sehr günstige Prognose und sehr niedrige Rückfallraten, selbst wenn sie unter dem Mikroskop hochgradig erscheinen. Mehrere Studien und zusammengefasste Analysen beschreiben diese Beobachtung. Sie allein erklärt noch nicht, welcher Mechanismus dem günstigen Verlauf zugrunde liegt.

Leitlinien unterstützen für klar definierte POLEmut-Fälle eine weniger intensive Behandlung. Für diese Einstufung zählen ausschließlich bestimmte pathogene Mutationen in der Exonukleasedomäne. Varianten unklarer Bedeutung rechtfertigen keine Umklassifizierung. Liegt eine POLE-Mutation vor, die die Kriterien erfüllt, hat die POLE-Einstufung für die Prognose in der Regel Vorrang vor gleichzeitig vorhandenen Hochrisikomerkmalen.

Wie hängen MMR/MSI-Untersuchungen beim Endometriumkarzinom mit dem Lynch-Syndrom zusammen?

Fehlen in der Immunhistochemie bestimmte Mismatch-Reparaturproteine, kann dies auf eine erbliche Veränderung im Rahmen eines Lynch-Syndroms hinweisen. Das gilt besonders für einen Verlust von MSH2/MSH6. Ein solcher Befund kann Konsequenzen für die Krebsüberwachung und für Familienangehörige haben.

Ein Verlust von MLH1/PMS2 beruht dagegen häufig auf einer MLH1-Promotormethylierung im Tumor, also einer sporadischen, nicht erblichen Veränderung. Viele Labore prüfen deshalb zunächst die Methylierung, bevor sie eine Keimbahnuntersuchung empfehlen. Auch ein nicht anderweitig erklärbarer Verlust von MSH2, MSH6 oder PMS2 ist Anlass, eine Keimbahnuntersuchung zu erwägen. Unabhängig davon, ob eine erbliche Ursache vorliegt, ist MMRd/MSI-H ein aussagekräftiger prädiktiver Biomarker für eine PD-1-Immuntherapie.

Die MLH1-Promotormethylierung hilft vor allem, einen Verlust von MLH1/PMS2 einzuordnen. Um bei einem MSH2/MSH6-Verlust eine mögliche erbliche Ursache abzuklären, muss nicht zusätzlich nachgewiesen werden, dass die MLH1-Promotormethylierung fehlt.

Was bedeutet ein p53-abnormaler Status (p53abn) für die Behandlung?

Ein p53-abnormaler Status weist auf ein höheres Rückfallrisiko hin und spricht häufig für eine adjuvante Behandlung mit Chemotherapie. Ob und in welcher Form diese erfolgt, hängt auch von den übrigen Befunden ab. In dieser molekularen Untergruppe findet sich zudem häufiger eine HER2-Amplifikation, die in ausgewählten Fällen eine gegen HER2 gerichtete Therapie ermöglicht.

Die p53-Immunhistochemie liefert einen indirekten Hinweis auf eine TP53-Mutation. Als abnormal gelten eine starke, diffuse Überexpression, das vollständige Fehlen der Färbung als Nullmuster oder eine ungewöhnliche Färbung im Zellplasma. Beim Wildtyp-Muster sind die Zellkerne dagegen unterschiedlich stark und ungleichmäßig gefärbt. HER2-Amplifikation tritt besonders bei p53abn-Tumoren mit seröser Histologie auf. Bei einem entsprechend positiven HER2-Befund können diese Tumoren von HER2-gerichteten Wirkstoffen profitieren.

Was ist die NSMP-Gruppe, und welche Biomarker präzisieren ihr Risiko?

NSMP steht für „No Specific Molecular Profile“. Die Zuordnung ist eine Ausschlussdiagnose für Tumoren, die weder POLEmut noch MMRd noch p53abn sind. Die Gruppe ist biologisch uneinheitlich und hat insgesamt eine mittlere Prognose. Häufig sind ihre Tumoren ER/PR-positiv, sodass bei geeigneter klinischer Situation eine endokrine Therapie infrage kommt.

Marker wie L1CAM und CTNNB1, das Gen für Beta-Catenin, könnten innerhalb der NSMP-Gruppe helfen, Tumoren mit höherem Risiko trotz eines niedrigen Tumorgrades zu erkennen. CTNNB1-Mutationen können beispielsweise bei ansonsten niedriggradigen endometrioiden Tumoren auf ein erhöhtes Rückfallrisiko hinweisen. Die Zentren setzen diese Marker unterschiedlich ein, und die Schwellenwerte sind noch nicht vollständig standardisiert. Wie sich NSMP genauer unterteilen lässt, wird weiter erforscht.

Wie wird die Einteilung in vier molekulare Gruppen praktisch untersucht?

Bei der hier beschriebenen hierarchischen Zuordnung hat eine POLE-Mutation in der Exonukleasedomäne, die die Kriterien erfüllt, Vorrang. Danach folgen der MMR-Status und anschließend der p53-Status. NSMP umfasst die Tumoren, auf die keine dieser Zuordnungen zutrifft. POLE steht an erster Stelle, weil die entsprechende Einstufung für die Prognose meist auch dann Vorrang hat, wenn gleichzeitig Hochrisikomerkmale vorliegen.

MMR wird durch Immunhistochemie für MLH1, PMS2, MSH2 und MSH6 untersucht, p53 ebenfalls durch IHC. Diese Verfahren sind in pathologischen Laboren breit verfügbar. Eine umfassende Next-Generation-Sequenzierung kann die molekularen Analysen bündeln und die Einordnung unterstützen. Für die grundlegende Klassifikation ist sie jedoch nicht zwingend erforderlich.

Diese Rangfolge bei der Zuordnung legt nicht fest, in welcher zeitlichen Reihenfolge das Labor die Tests durchführt. Im beschriebenen praktischen Ablauf erfolgen MMR- und p53-IHC vor einer gegebenenfalls ergänzenden POLE-Sequenzierung. Die diagnostische Priorität und die Reihenfolge der Untersuchungen können sich also unterscheiden.

Welche Rolle spielen Östrogen- und Progesteronrezeptoren beim Endometriumkarzinom?

Ein positiver ER- und PR-Status hilft einzuschätzen, für welche Patientinnen bei fortgeschrittener oder wieder aufgetretener Erkrankung eine endokrine Therapie infrage kommt. Das betrifft besonders niedriggradige endometrioide Tumoren und häufig die NSMP-Gruppe, vor allem wenn eine intensive Chemotherapie nicht geeignet ist.

Die meisten niedriggradigen endometrioiden Endometriumkarzinome sind ER/PR-positiv. Hormonell wirkende Medikamente wie Gestagene oder Aromatasehemmer können in diesen Situationen wirksame Optionen sein. Wie ausgeprägt die Rezeptorpositivität ist, hilft dabei, die Wahrscheinlichkeit eines Ansprechens einzuschätzen. Bei unklarer Histologie kann die Hormonrezeptoruntersuchung außerdem zur Unterscheidung zwischen endometrioiden und serösen Tumoren beitragen.

Wann kommt eine Keimbahnuntersuchung bei Patientinnen mit Endometriumkarzinom infrage?

Eine genetische Keimbahnuntersuchung auf Lynch-Syndrom sollte erwogen werden, wenn der Tumor ein MMR-defizientes Muster zeigt, das sich nicht vollständig durch eine sporadische MLH1-Promotormethylierung erklären lässt. Dazu gehören insbesondere ein nicht erklärter Verlust von MSH2, MSH6 oder PMS2 sowie ein MLH1/PMS2-Verlust ohne nachgewiesene MLH1-Methylierung.

Das Lynch-Syndrom verursacht bis zu 3 bis 5 % der Endometriumkarzinome. Wird eine MMR-Keimbahnmutation nachgewiesen, ist das für die Patientin bedeutsam: Sie geht mit einem erhöhten Risiko weiterer Lynch-assoziierter Krebsarten einher, darunter Darmkrebs. Verwandte ersten Grades können sich dann ebenfalls gezielt auf die familiäre Veränderung untersuchen lassen. Ein jüngeres Alter bei der Diagnose verstärkt den Verdacht auf eine erbliche Ursache.

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