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Biomarker beim Nierenzellkarzinom: Was sie aussagen und wann sie helfen

Klinische Prüfung ausstehend

Welche Biomarker helfen bei Nierenkrebs tatsächlich weiter? Vor allem Untersuchungen des Tumorgewebes können die Diagnose präzisieren, Hinweise auf den erwartbaren Krankheitsverlauf geben und in bestimmten Situationen die Therapiewahl unterstützen. Einen validierten Blut- oder Urintest zur Früherkennung des Nierenzellkarzinoms gibt es bislang nicht. Bildgebung und Gewebeuntersuchung bleiben deshalb die Grundlage.

Eine Hand hält ein aufgeschlagenes unbeschriebenes Buch mit drei farbigen Fenstern.

Welche Biomarker helfen bei Nierenkrebs weiter? Vor allem Merkmale des Tumorgewebes können die Diagnose genauer bestimmen, Hinweise auf den wahrscheinlichen Krankheitsverlauf geben und in bestimmten Situationen die Therapiewahl unterstützen. Einen Blut- oder Urintest, dessen Zuverlässigkeit für die Früherkennung des Nierenzellkarzinoms ausreichend bestätigt ist, gibt es bislang nicht. Bildgebung und Gewebeuntersuchung bleiben deshalb die Grundlage.

In den vergangenen zehn Jahren hat sich die Behandlung von Nierenkrebs deutlich verändert. Früher beruhten Behandlungsentscheidungen fast ausschließlich auf der Bildgebung und der pathologischen Untersuchung von Operationsgewebe. Heute lassen sich zusätzlich biologische Merkmale des Tumors erfassen. Solche Biomarker helfen dabei, die Diagnose zu präzisieren, Risiken abzuschätzen und gelegentlich eine passendere Therapie zu finden. Ihr Nutzen hängt davon ab, welche konkrete Frage der jeweilige Test beantworten kann.

Grundlagen zum Nierenkrebs

Die meisten Nierenkrebserkrankungen bei Erwachsenen entstehen in den kleinen Nierenkanälchen. Sie werden als Nierenzellkarzinom bezeichnet, abgekürzt RCC nach dem englischen Begriff renal cell carcinoma. Am häufigsten ist das klarzellige RCC. Weitere Formen sind das papilläre und das chromophobe RCC, das Translokations-RCC, das Sammelrohrkarzinom sowie seltenere erbliche Formen.

Das RCC tritt bei Männern häufiger auf und wird meist im Alter von 60 bis 79 Jahren diagnostiziert. Rauchen, Bluthochdruck und Übergewicht gehören zu den etablierten Risikofaktoren. Einen validierten Bluttest zum Screening, also zur Früherkennung bei Menschen ohne Beschwerden, gibt es für das RCC nicht. Die Diagnostik beginnt in der Regel mit bildgebenden Verfahren. Gewebe aus einer Biopsie oder Operation kann den Tumortyp bestätigen; nicht immer ist vor einer Operation eine Biopsie erforderlich. Scelo und Larose, 2018; National Cancer Institute: Renal Cell Cancer Treatment (PDQ®); EAU zur Diagnostik.

Was Biomarker über ein RCC aussagen können

Ein Biomarker ist ein messbares Merkmal, das Informationen über den Tumor oder den erkrankten Organismus liefert. Beim RCC können solche Merkmale je nach Krankheitsphase unterschiedliche Fragen beantworten: um welche Tumorform es sich handelt, welcher Verlauf wahrscheinlich ist oder ob eine bestimmte Behandlung infrage kommt.

Wo nach Biomarkern gesucht wird

Die wichtigste Quelle ist das Tumorgewebe. In der Pathologie machen spezielle Färbungen bestimmte Proteine sichtbar. Außerdem lassen sich Chromosomenveränderungen untersuchen und DNA sowie RNA analysieren. Dafür werden unter anderem moderne Sequenzierverfahren verwendet, das sogenannte Next-Generation Sequencing, mit denen sich die Abfolge der Erbgutbausteine bestimmen lässt.

Auch Blut und Urin können Hinweise liefern, etwa durch Tumor-DNA-Fragmente oder Proteine. Viele dieser Verfahren werden für das RCC noch entwickelt. Merkmale aus der Bildgebung und routinemäßig bestimmte Laborwerte können ebenfalls helfen, den Krankheitsverlauf einzuschätzen, auch wenn sie die Tumorbiologie nicht unmittelbar messen.

Die Biologie des klarzelligen RCC und ihre Bedeutung

Beim klarzelligen RCC fällt typischerweise die Funktion eines Gens namens VHL im Tumor aus. VHL ist daran beteiligt, dass Zellen die Sauerstoffversorgung erkennen. Versagt dieses System, verhält sich die Zelle so, als wäre sie dauerhaft einem Sauerstoffmangel ausgesetzt, vergleichbar mit den Bedingungen in großer Höhe.

Dadurch werden hypoxieinduzierbare Faktoren, kurz HIF, aktiviert. Diese Proteine regen die Zelle dazu an, mehr Wachstums- und Gefäßbildungssignale wie VEGF zu produzieren. VEGF steht für vascular endothelial growth factor, einen Wachstumsfaktor für Blutgefäße. Der Tumor kann ein ausgeprägtes Netz abnormer Blutgefäße entwickeln. Für das klarzellige RCC ist insbesondere HIF-2α als antreibender Faktor wichtig; HIF-1α hat komplexere, teils tumorhemmende Wirkungen. Na et al., 2003; Shen und Kaelin, 2013.

An diesem Mechanismus setzen zwei moderne Behandlungsansätze an. Hemmer des VEGF-Signalwegs begrenzen die Signale, mit denen der Tumor seine Gefäßversorgung fördert. HIF-2α-Hemmer greifen weiter oben in derselben Signalkette ein.

VHL-Veränderungen finden sich in den meisten klarzelligen Tumoren. Bei einem sporadischen Tumor, der also nicht im Rahmen eines erblichen Syndroms auftritt, bestimmt ein VHL-Test im klinischen Alltag dennoch nicht die Therapie. Medikamente gegen diesen Signalweg können auch wirken, wenn keine bestimmte Mutation nachgewiesen wurde. Studien zum sporadischen RCC und zur erblichen VHL-Erkrankung beantworten dabei unterschiedliche Fragen. Choueiri et al., 2013; Jonasch et al., 2021.

Eine sehr starke Bildung des Proteins CAIX, der Carboanhydrase IX, spiegelt beim klarzelligen RCC die Aktivität dieser Sauerstoffmangelsignale wider. Der Nachweis im Gewebe hilft bei der diagnostischen Einordnung. Zur Auswahl eines Medikaments dient er nicht. Luong-Player et al., 2014.

Weitere häufige Genveränderungen und ihre Bedeutung

Neben VHL können beim klarzelligen RCC weitere Gene verändert sein. Diese Veränderungen beeinflussen das Verhalten des Tumors auf unterschiedliche Weise.

PBRM1

PBRM1 ist am Umbau des Chromatins beteiligt, also an der Organisation und Verpackung der DNA. Beim klarzelligen RCC verliert dieses Gen häufig seine Funktion. In der zitierten retrospektiven Studie hatten Tumoren mit PBRM1-Mutationen eine günstigere Überlebensprognose als Tumoren mit BAP1-Mutationen. Dieser Vergleich bedeutet nicht, dass jeder PBRM1-veränderte Tumor ein niedriges Risiko hat. Kapur et al., 2013.

Einige Untersuchungen deuten außerdem darauf hin, dass Tumoren mit PBRM1-Verlust besser auf Immuncheckpoint-Hemmer ansprechen könnten. Diese Medikamente lösen bestimmte Bremsen der Immunantwort. Die Ergebnisse sind jedoch uneinheitlich und reichen nicht aus, um die Therapie routinemäßig nach dem PBRM1-Status auszuwählen. Sein möglicher prognostischer Wert gehört in eine umfassendere Beurteilung und stellt keine eigenständige Entscheidungsregel dar.

BAP1

In mehreren Patientengruppen war ein BAP1-Verlust beim klarzelligen RCC mit einem aggressiveren Verlauf und kürzerem Überleben verbunden. Er kann zusammen mit einem höheren Tumorgrad und Nekrosen auftreten, also abgestorbenen Gewebebereichen. Kapur et al., 2013.

Bislang gibt es keine zugelassene RCC-Therapie, die anhand des BAP1-Status ausgewählt wird. Ein BAP1-Befund kann die Tumorbiologie verständlicher machen, legt aber allein keine Nachsorgeintervalle fest. Die routinemäßige Verwendung molekularer Marker zur Prognose- oder Therapieentscheidung wird von der EAU derzeit nicht empfohlen. EAU zu Prognosefaktoren.

SETD2 und Gene von Chromatinkomplexen

SETD2-Mutationen kommen bei einem Teil der klarzelligen Tumoren vor. Sie beeinflussen, wie die DNA verpackt und repariert wird. Das trägt zur genomischen Instabilität bei: Das Erbgut wird anfälliger für weitere Veränderungen. Derzeit dienen diese Befunde vor allem der Prognoseforschung und der Suche nach geeigneten Studien, nicht der Festlegung einer Behandlung. Kanu et al., 2015.

Gene des mTOR-Signalwegs

Veränderungen in TSC1, TSC2 oder MTOR können den mTOR-Signalweg aktivieren, der das Zellwachstum steuert. In ausgewählten RCC-Serien waren solche Veränderungen mit einem Nutzen von mTOR-Hemmern verbunden. Eine spätere, breiter zusammengesetzte Kohorte bestätigte jedoch keine zuverlässige Vorhersage des Ansprechens. Das frühe Signal bleibt biologisch interessant, ist aber kein validierter Test zur Therapieauswahl. Kwiatkowski et al., 2016; Nassar et al., 2020.

Im späteren Krankheitsverlauf kann ein spezialisiertes molekulares Tumorboard solche Befunde zusammen mit verfügbaren Therapien und Studien beurteilen. Eine Mutation allein begründet aber keinen Vorrang eines mTOR-Hemmers, auch nicht bei ansonsten vergleichbar erscheinenden Optionen.

Chen et al. beschreiben eine Untergruppe von RCC mit TSC2- oder MTOR-Mutationen und einem besonderen mikroskopischen Erscheinungsbild. Diese Arbeit allein belegt kein besseres Ansprechen auf eine Therapie. Chen et al., 2019.

TERT-Promotor

Der TERT-Promotor ist ein regulatorischer Abschnitt des TERT-Gens. Mutationen in diesem Abschnitt erhöhen die Aktivität der Telomerase, eines Enzyms, das an der Erhaltung der Chromosomenenden beteiligt ist. Solche Mutationen kommen bei vielen Krebsarten und auch bei einem Teil der RCC vor. Sie helfen derzeit vor allem, die Tumorbiologie zu verstehen; gewöhnlich bestimmen sie nicht die Behandlung.

Welche Biomarker bei den einzelnen RCC-Subtypen wichtig sind

Nicht jedes RCC ist klarzellig. Welche Biomarker besonders hilfreich sind, hängt vom histologischen Subtyp ab, also von der Tumorform, die anhand des Gewebes bestimmt wird.

Papilläres RCC

Früher wurde das papilläre RCC grob in Typ 1 und Typ 2 unterteilt. Bei Tumoren, die als Typ 1 bezeichnet wurden, ist häufig der MET-Signalweg aktiviert. Ursache können Mutationen oder zusätzliche Genkopien sein; eine solche Vermehrung der Genkopien heißt Amplifikation. Die WHO-Klassifikation von 2022 verwendet die Einteilung in Typ 1 und Typ 2 nicht mehr; der frühere Typ 1 entspricht weitgehend einem klassischen papillären Muster. EAU zur Pathologie.

Eine Untergruppe papillärer Tumoren mit nachgewiesener MET-Aktivierung könnte in Studien besser auf MET-gerichtete Therapien ansprechen. Im klinischen Alltag werden häufig Multikinase-Tyrosinkinasehemmer eingesetzt, die mehrere Signalwege hemmen und unter anderem auf den VEGF-Signalweg wirken, kurz VEGF-TKI. Auch Immuntherapien kommen zum Einsatz. Eine Sequenzierung des MET-Gens oder die Bestimmung seiner Kopienzahl kann helfen, wenn eine Studienteilnahme oder eine verfügbare zielgerichtete Behandlung erwogen wird.

Papilläre Tumoren treten auch beim hereditären papillären RCC-Syndrom auf. Ursache dieses erblichen Syndroms sind MET-Mutationen in der Keimbahn, also genetische Veränderungen, die vererbt werden können. Rhoades Smith und Bilen, 2019.

Chromophobes RCC und onkozytäre Tumoren

Beim chromophoben RCC gehen häufig Kopien ganzer Chromosomen verloren. Einzelne Genmutationen stehen weniger im Vordergrund. FLCN-Keimbahnvarianten können auf das Birt-Hogg-Dubé-Syndrom hinweisen. Typisch dafür sind Fibrofollikulome, gutartige Hautveränderungen an Haarfollikeln, sowie Lungenzysten und mehrere onkozytäre Nierentumoren.

Lassen sich ein chromophobes RCC und ein Onkozytom unter dem Mikroskop nicht eindeutig unterscheiden, kann eine Sequenzierung zur Klärung beitragen. Ergänzend kommen mitochondriale Marker und Kombinationen von Zytokeratinfärbungen infrage. Eine kleine Biopsie kann dennoch diagnostische Unsicherheit hinterlassen. Für das sporadische chromophobe RCC gibt es derzeit keinen routinemäßig verwendeten prädiktiven Biomarker, der das Ansprechen auf ein Medikament vorhersagt und damit dessen Auswahl vorgibt.

Translokations-RCC

Diese Tumoren weisen Umlagerungen von TFE3 oder TFEB auf. Die aktuelle Klassifikation unterscheidet TFE3-rearrangiertes RCC von TFEB-veränderten Tumoren; bei Letzteren kommen sowohl Umlagerungen als auch Amplifikationen vor. Diese Tumoren treten häufiger bei jüngeren Menschen auf und können in der Bildgebung einem klarzelligen RCC ähneln.

Zur Diagnose untersucht die Pathologie das Gewebe zunächst immunhistochemisch auf TFE3 oder TFEB. Dabei machen Antikörper bestimmte Proteine im Gewebe sichtbar. Anschließend können eine Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung, kurz FISH, oder RNA-basierte Tests die Genfusion nachweisen. Gemeint ist eine Verbindung von Genabschnitten, die durch die Umlagerung entstanden ist.

Der Nachweis der Translokation ist für die Einordnung wichtig: Diese Tumoren verlaufen oft anders und können auch anders auf VEGF-TKI und Immuntherapien ansprechen. Gandhi et al., 2020.

FH-defizientes und SDH-defizientes RCC

Der Verlust der Fumarathydratase, kurz FH, definiert das FH-defiziente RCC und kann auf das Syndrom der hereditären Leiomyomatose und des Nierenzellkarzinoms, kurz HLRCC, hinweisen. Ein FH-defizientes RCC kann auch ohne erbliche Mutation entstehen. Diese Tumoren sind häufig aggressiv. Sie zeigen sowohl unter dem Mikroskop als auch bei immunhistochemischen Färbungen typische Merkmale. Dazu gehört eine Anreicherung von Proteinen mit 2-Succinocystein, das durch eine chemische Veränderung namens Succination entsteht.

Dieses Muster oder eine entsprechende eigene beziehungsweise familiäre Krankengeschichte gibt Anlass zur genetischen Abklärung einer FH-Keimbahnvariante. Chen et al., 2014.

Beim SDH-defizienten RCC fehlt die SDHB-Färbung. SDH steht für Succinatdehydrogenase. Diese Tumorform ist mit Keimbahnvarianten in SDH-Genen verbunden, die auch das Risiko für Paragangliome, eine weitere Tumorart, erhöhen. Solche Gewebemuster geben Anlass zur genetischen Beratung und zur Überwachung auf weitere syndromtypische Tumoren. Der zitierte Fallbericht beschreibt eine Person mit beiden Tumorarten und schätzt nicht, wie häufig diese Kombination vorkommt. Yamaguchi et al., 2022.

Sammelrohrkarzinom und renales medulläres Karzinom

Diese seltenen, hochgradigen Tumoren erfordern eine genaue pathologische Einordnung. Das renale medulläre Karzinom ist eng mit dem Sichelzellträgerstatus verbunden. Typisch ist ein Verlust von SMARCB1, den eine INI1-Immunfärbung erfasst. Wird die Tumorform früh erkannt, können Betroffene rasch an ein spezialisiertes Zentrum überwiesen und Möglichkeiten einer Studienteilnahme geprüft werden.

Keimbahntests: Wenn die genetische Veränderung dem Tumor vorausgeht

Ein kleinerer, aber klinisch relevanter Teil der RCC tritt im Rahmen einer erblichen Veranlagung auf. Fachliche Konsensempfehlungen sehen Keimbahntests unter anderem dann vor, wenn ein RCC in jungem Alter auftritt, beide Nieren betrifft oder mehrere Tumorherde bildet. Auch bei einer nicht klarzelligen Gewebeform mit verdächtigen Merkmalen sollen solche Tests erwogen werden. RCC oder verwandte Tumoren in der Familie können ebenfalls ein Anlass sein. Bratslavsky et al., 2021.

Zu den relevanten Syndromen gehören die von-Hippel-Lindau-Erkrankung, das Birt-Hogg-Dubé-Syndrom, das hereditäre papilläre RCC, HLRCC, SDH-assoziierte Syndrome und die tuberöse Sklerose.

Die Ergebnisse können die Versorgung der betroffenen Person verändern und gezielte Untersuchungen von Angehörigen veranlassen. Dieses Vorgehen heißt Kaskadentestung. Die Befunde helfen außerdem dabei, bildgebende Kontrollen der nach einer Operation verbliebenen Niere sowie die Überwachung anderer zum Syndrom gehörender Tumoren zu planen.

Keimbahntests und die somatische Tumorsequenzierung beantworten unterschiedliche Fragen. Keimbahnvarianten können erblich sein; bei der somatischen Sequenzierung werden Veränderungen im Tumor untersucht. Entsprechend unterscheiden sich die Befunde und ihre Darstellung. Keimbahnergebnisse können Folgen haben, die über den unmittelbaren Krebsbehandlungsplan hinausreichen.

Immunbiomarker beim RCC

Immuncheckpoint-Hemmer gehören inzwischen zu den wichtigen Behandlungen des RCC. Kann eine PD-L1-Färbung vorhersagen, wer davon profitiert? Anders als bei manchen anderen Krebsarten hat sich die PD-L1-Immunhistochemie beim RCC in großen Studien nicht als zuverlässige Grundlage erwiesen, um eine Immuntherapie zu empfehlen oder auszuschließen.

Die Studien verwenden unterschiedliche Antikörper und Bewertungssysteme, was zu den uneinheitlichen Ergebnissen beiträgt. Hinzu kommt die intratumorale Heterogenität: Verschiedene Bereiche desselben Tumors können unterschiedliche Merkmale haben. Auch die Tumormutationslast, also die Zahl der Mutationen im Tumorerbgut, ist beim RCC meist niedrig. Sie sagt das Ansprechen nicht so voraus, wie es bei manchen tabakassoziierten Krebsarten möglich ist.

Hilfreich kann dagegen ein pathologischer Befund mit sarkomatoider Differenzierung sein. Dabei sehen Teile des Tumors einem Sarkom ähnlich. Solche Merkmale gehen mit einer stark entzündlich geprägten Tumorumgebung einher. Diese Tumoren sprechen häufig gut auf Kombinationen mit Immuntherapie an.

In der Forschung werden außerdem Genexpressionssignaturen untersucht. Sie beschreiben Muster der Genaktivität, beispielsweise Hinweise auf eine durch T-Zellen geprägte Entzündung oder auf Angiogenese, die Neubildung von Blutgefäßen. Diese Muster haben dazu beigetragen zu erklären, warum bestimmte Behandlungskombinationen bei manchen Menschen besser wirken als bei anderen. Zur Standardversorgung gehören sie bislang nicht. Rini et al., 2021; Martin et al., 2023.

Zirkulierende Biomarker und Routineblutwerte: Was heute nützlich ist

Das RCC gibt im Vergleich zu einigen anderen Krebsarten relativ wenig Tumor-DNA ins Blut ab. Deshalb schließt ein negatives Ergebnis einer Liquid Biopsy therapeutisch relevante Veränderungen nicht aus. Bei einer solchen Untersuchung wird in Körperflüssigkeiten nach Tumorspuren gesucht.

Eine Sequenzierung aus dem Blutplasma kann gelegentlich eine Translokation oder eine MET-Veränderung nachweisen. Sie kann auch helfen, die Entstehung von Resistenzen zu verfolgen. Ihre Sensitivität ist beim RCC allerdings begrenzt: Tatsächlich vorhandene Veränderungen werden nicht immer gefunden. Jani et al., 2024.

Routineblutwerte sind im Alltag weiterhin nützlich, um den Krankheitsverlauf einzuschätzen. Das IMDC-Risikomodell des International Metastatic RCC Database Consortium wurde für metastasiertes RCC entwickelt. Es berücksichtigt den funktionellen Allgemeinzustand, den sogenannten Performance-Status, und folgende Angaben:

  • Hämoglobin, den roten Blutfarbstoff;
  • Kalzium;
  • die absolute Zahl neutrophiler Granulozyten, einer Gruppe weißer Blutkörperchen;
  • die absolute Zahl der Thrombozyten, also der Blutplättchen;
  • die Zeit von der Diagnose bis zum Beginn einer systemischen Therapie, die im ganzen Körper wirkt.

Ein niedriger Hämoglobinwert kann eine entzündungsbedingte Anämie widerspiegeln, hat aber auch andere mögliche Ursachen. Ein hoher Kalziumwert kann durch Tumorsignale entstehen, die Kalzium aus den Knochen freisetzen. Erhöhte Neutrophilen- und Thrombozytenzahlen können auf eine Entzündung im gesamten Körper hinweisen. Im IMDC-Modell gelten definierte Grenzwerte; es handelt sich nicht um Screeningtests auf Nierenkrebs. Heng et al., 2013.

Die Laktatdehydrogenase, kurz LDH, steht mit dem Zellumsatz des Tumors in Verbindung. Bei großer Tumormasse oder raschem Wachstum kann ihr Wert ansteigen. LDH ist jedoch unspezifisch und gehört nicht zu den sechs IMDC-Faktoren. Das C-reaktive Protein, kurz CRP, folgt häufig dem Ausmaß der Entzündung. Diese Laborwerte stellen keine RCC-Diagnose und geben kein bestimmtes Medikament vor. Sie helfen dabei, das Risiko einzuschätzen und Veränderungen während der Erkrankung zu verfolgen.

Urinbiomarker: Ansätze für die Forschung

Mehrere Studien berichten, dass bei einem RCC die Proteine Aquaporin 1 und Perilipin 2 im Urin erhöht sein können. Untersucht werden außerdem zellfreie DNA im Urin und Methylierungstests, die chemische Markierungen an der DNA erfassen.

Keines dieser Verfahren ist als routinemäßiger Ersatz für die Bildgebung beim Screening oder in der Nachsorge etabliert. Bei einem kommerziell angebotenen Urintest auf RCC kommt es deshalb darauf an, ob begutachtete prospektive Daten aus unterschiedlichen Bevölkerungsgruppen vorliegen. Prospektiv bedeutet, dass die Untersuchung Teilnehmende vorausschauend beobachtet. Nach einer Behandlung bleibt die Bildgebung der Standard für die Nachsorge.

Wie Biomarker im Verlauf einer RCC-Erkrankung eingesetzt werden

Diagnose und Klassifikation

Die Bildgebung erkennt eine Raumforderung in der Niere. Die Gewebeuntersuchung stellt die Diagnose. An einer Stanzbiopsie oder am Operationspräparat bestimmt die Pathologie den Subtyp und, soweit das Grading-System anwendbar ist, den Tumorgrad. Letzterer beschreibt mikroskopische Hinweise auf die Aggressivität. Das WHO/ISUP-Grading wird beim chromophoben RCC nicht empfohlen.

Dafür kombiniert die Pathologie Routinefärbungen mit gezielten Tests. Bei passendem mikroskopischem Erscheinungsbild unterstützt CAIX die Diagnose eines klarzelligen RCC. TFE3- oder TFEB-Immunfärbungen mit bestätigender FISH oder Sequenzierung weisen auf ein Translokations-RCC hin. Immunhistochemische Untersuchungen auf FH und SDHB erkennen Tumoren mit entsprechenden Stoffwechseldefekten und können Anlass für einen Keimbahntest sein.

Erlaubt die Morphologie, also das Erscheinungsbild des Gewebes, keine eindeutige Zuordnung, können RNA-Fusionspanels und DNA-Sequenzierungen entscheidend sein. Fusionspanels suchen gezielt nach mehreren möglichen Genfusionen. Den Subtyp korrekt zu bestimmen ist für die Prognose, die genetische Beratung und die Voraussetzungen einer Studienteilnahme wichtig.

Prognose und Risiko

Die Risikoeinschätzung berücksichtigt Tumorstadium und Tumorgrad, den funktionellen Allgemeinzustand sowie einige Laborwerte. Molekulare Befunde aus dem Gewebe können biologische Zusammenhänge ergänzen. Das IMDC-Modell bezieht sich dabei ausdrücklich auf metastasiertes RCC, nicht auf jeden Nierentumor. Heng et al., 2013.

BAP1-veränderte Tumoren hatten in den zitierten Kohorten ungünstigere Verläufe als PBRM1-veränderte Tumoren. Sarkomatoide Merkmale gehen mit einem höheren Risiko, zugleich aber auch mit einer größeren Wahrscheinlichkeit für ein Ansprechen auf Immuntherapie einher. Diese Hinweise ergänzen die übliche Stadieneinteilung; sie ersetzen weder validierte Risikomodelle noch legen sie automatisch Nachsorgeintervalle fest.

Therapieauswahl

Bei vielen fortgeschrittenen klarzelligen RCC gehören Kombinationen aus Immuntherapie und VEGF-gerichteter Therapie sowie bestimmte Kombinationen zweier Immuntherapien zu den Optionen der Erstlinie, also der ersten medikamentösen Behandlung. Der PD-L1-Status ist beim RCC keine Voraussetzung für eine Immuntherapie.

Zeigt das Gewebe sarkomatoide Veränderungen, werden häufig Behandlungen mit Immuntherapie bevorzugt. Grundlage sind Studien, in denen diese Untergruppe ausgeprägt auf solche Therapien ansprach. Tannir et al., 2021; Buti et al., 2022.

Die HIF-2α-Hemmung ist in bestimmten Situationen ein etablierter Behandlungsansatz. Die Studie von Jonasch et al. aus dem Jahr 2021 untersucht Belzutifan speziell bei der von-Hippel-Lindau-Erkrankung; sie begründet daher nicht jede Verwendung des Medikaments. Jonasch et al., 2021.

In den USA bestehen inzwischen mehrere unterschiedliche Zulassungen. Belzutifan wurde 2023 beim fortgeschrittenen RCC nach einer PD-1/PD-L1-Hemmung und einem VEGF-Tyrosinkinasehemmer zugelassen. Im Juni 2026 folgte die Kombination mit Pembrolizumab für Erwachsene mit klarzelligem Tumoranteil und intermediär-hohem oder hohem Rückfallrisiko nach Nephrektomie beziehungsweise nach Nephrektomie und Entfernung von Metastasen. Im September 2026 wurde Belzutifan mit Lenvatinib beim fortgeschrittenen RCC mit klarzelligem Anteil nach einem PD-1/PD-L1-Hemmer zugelassen. Diese Indikationen richten sich nach der klinischen Situation und setzen nicht den Nachweis einer somatischen VHL-Mutation voraus. Zulassung und Verfügbarkeit unterscheiden sich zwischen Ländern. FDA, fortgeschrittenes RCC; FDA, adjuvante Kombination; FDA, Kombination mit Lenvatinib.

Beim papillären RCC kann eine nachgewiesene MET-Aktivierung zielgerichtete Behandlungen oder die Teilnahme an Studien ermöglichen. Veränderungen im mTOR-Signalweg können im späteren Verlauf eine spezialisierte Diskussion begründen, sagen einen Nutzen von mTOR-Hemmern aber nicht zuverlässig voraus. Beim Translokations-RCC und beim Sammelrohrkarzinom sind die Beurteilung durch ein spezialisiertes Zentrum und die Suche nach geeigneten Studien besonders wichtig.

Verlaufskontrolle und Nachsorge

Nach einer Operation erfolgt die Nachsorge mit CT- oder MRT-Untersuchungen. Die Abstände hängen von Tumorstadium und Risiko ab. Kein Blut- oder Urinmarker ist als ausreichend genauer routinemäßiger Ersatz für die Bildgebung zur Erkennung eines Wiederauftretens etabliert.

Während einer systemischen Therapie beurteilt das Behandlungsteam die Beschwerden, den funktionellen Allgemeinzustand, gezielte Laborwerte wie LDH oder Kalzium und die Entwicklung in der Bildgebung. Eine Liquid Biopsy kann gelegentlich Resistenzmutationen oder Genfusionen nachweisen. Ein negativer Plasmatest kommt beim RCC jedoch häufig vor und entkräftet einen auffälligen bildgebenden Befund nicht.

Welche Untersuchungen infrage kommen und wozu sie dienen

Welche Untersuchung sinnvoll ist, hängt von der klinischen Frage ab:

  • Immunhistochemie am Tumorgewebe: CAIX unterstützt die Diagnose eines klarzelligen RCC. TFE3 oder TFEB werden bei Verdacht auf ein Translokations-RCC untersucht, FH und SDHB bei Tumoren mit entsprechenden Stoffwechseldefekten und INI1 beim renalen medullären Karzinom.
  • DNA- oder RNA-Sequenzierung des Tumors: Sie kann den Subtyp bestätigen und Genfusionen sowie MET-Veränderungen beim papillären RCC nachweisen. VHL, PBRM1, BAP1, SETD2, MTOR, TSC1, TSC2 und weitere Veränderungen werden untersucht, um biologische Zusammenhänge zu beurteilen und geeignete Studien zu finden, ohne daraus routinemäßige alleinige Therapieregeln abzuleiten.
  • Keimbahntestung: VHL, FLCN, FH, MET, SDH, TSC und weitere Gene werden untersucht, wenn die eigene Krankengeschichte oder die Familiengeschichte die entsprechenden Leitlinienkriterien erfüllt.
  • PD-L1-Immunhistochemie: Der Befund wird gelegentlich angegeben, entscheidet beim RCC aber nicht über den Zugang zu einer Immuntherapie.
  • Routineblutuntersuchungen: Hämoglobin, Kalzium, Neutrophile, Thrombozyten und gegebenenfalls LDH helfen, das Risiko einzuschätzen und den Verlauf zu beobachten; LDH gehört zu manchen Risikomodellen, aber nicht zum IMDC-Modell.
  • Tumor-DNA im Plasma: Dieser Ansatz wird beim RCC noch untersucht und hat eine begrenzte Sensitivität. Gelegentlich hilft er, Genfusionen, MET-Veränderungen und Resistenzmechanismen nachzuweisen.

Was die Aussagekraft begrenzt

Ein prognostischer Biomarker gibt Hinweise auf den wahrscheinlichen Krankheitsverlauf. Ein prädiktiver Biomarker soll vorhersagen, wie wahrscheinlich eine bestimmte Behandlung wirkt. Ist ein Merkmal mit einem aggressiveren Tumor verbunden, lässt sich daraus deshalb nicht automatisch ein passendes Medikament ableiten.

Auch ein negativer Bluttest schließt relevante Veränderungen im Tumor nicht aus. Beim RCC begrenzen sowohl die geringe Abgabe von Tumor-DNA ins Blut als auch die Unterschiede zwischen einzelnen Tumorbereichen die Aussagekraft mancher Tests. Ergebnisse müssen deshalb zusammen mit der Gewebeuntersuchung, der Bildgebung und den klinischen Befunden beurteilt werden.

Besondere Situationen

Jüngere Erkrankte oder mehrere Tumorherde

Tritt ein RCC vor der Lebensmitte auf, betrifft es beide Nieren oder bilden sich mehrere Tumoren in einer Niere, ist ein erbliches Syndrom wahrscheinlicher. Ein Keimbahntest mit genetischer Beratung kann dann Folgen haben, die über die Nierenkrebserkrankung hinausgehen. Er kann Anlass geben, bei der betroffenen Person und in der Familie auch auf weitere syndromtypische Tumoren zu achten.

Chronische Nierenerkrankung

Eine bestehende Nierenerkrankung beeinflusst, welche Bildgebung geeignet ist und wie gut eine Behandlung vertragen wird. Auch in dieser Situation lässt sich ein RCC nicht durch Biomarker allein diagnostizieren. Bei der Therapie können Tumorbiologie und Nierenfunktion allerdings eng zusammenhängen.

Eine VEGF-Blockade kann den Blutdruck erhöhen und einen Eiweißverlust über den Urin verursachen. Der Wirkmechanismus des Medikaments erklärt damit auch einen Teil seiner Nebenwirkungen. Die Zusammenarbeit mit der Nephrologie, dem Fachgebiet für Nierenerkrankungen, hilft dabei, Tumorkontrolle und Erhalt der Nierenfunktion abzuwägen.

Schwangerschaft

Ein RCC ist während der Schwangerschaft selten. Für die Bildgebung kommen vorrangig Ultraschall und MRT ohne Kontrastmittel infrage. Bei gewebebasierten Biomarkern gelten dieselben Grundsätze wie außerhalb der Schwangerschaft. Zeitpunkt und Sicherheit der Maßnahmen bestimmen jedoch das Vorgehen mit. Einen schwangerschaftsspezifischen prädiktiven Biomarker für RCC gibt es nicht.

Welche Entwicklungen untersucht werden

Drei Forschungsbereiche entwickeln sich rasch. Einer davon sind Genexpressionssignaturen, die das Verhältnis zwischen Gefäßneubildung und Immunaktivierung erfassen. In Studien helfen sie, Unterschiede zwischen Therapiekombinationen zu erklären. Lassen sich diese Signaturen standardisieren und in verschiedenen Laboren zuverlässig reproduzieren, könnten sie künftig eine individuellere Auswahl der Ersttherapie ermöglichen.

Ein weiterer Bereich ist die gezielte Behandlung des HIF-Signalwegs auch außerhalb der von-Hippel-Lindau-Erkrankung. Einige Anwendungen sind bereits zugelassen; weitere Kombinationen und Strategien gegen Resistenzen werden untersucht. Eine etablierte klinische Indikation ist dabei von einer noch geprüften Strategie zu unterscheiden.

Schließlich könnten verbesserte Liquid-Biopsy-Verfahren helfen, Tumoren zu überwachen, die nur wenig DNA ins Blut abgeben. Dazu zählen Methylierungsanalysen und die Fragmentomik. Letztere untersucht Eigenschaften und Muster von DNA-Bruchstücken. Jani et al., 2024.

Bevor ein noch experimenteller Biomarker in die Routineversorgung eingehen kann, müssen prospektive Untersuchungen seine Zuverlässigkeit und seinen Nutzen für die jeweilige Entscheidung bestätigen. Dafür sind große, gut kontrollierte Studien maßgeblich.

Wie die Befunde zusammengeführt werden

Am hilfreichsten sind Biomarker beim RCC, wenn sie eine konkrete Frage im Behandlungsverlauf beantworten. Die pathologische Untersuchung mit gezielt ausgewählten Färbungen ermöglicht eine genaue Klassifikation. Sequenzierungen können diese Einordnung verfeinern, Genfusionen nachweisen, seltene Subtypen erkennen und den Zugang zu passenden Studien eröffnen.

Keimbahntests können bei entsprechenden Hinweisen die Versorgung ganzer Familien beeinflussen. Routineblutwerte tragen zur Prognose bei, während die Bildgebung die Grundlage der Nachsorge bleibt. Manche Biomarker verändern lediglich die Einschätzung einer Wahrscheinlichkeit. Auch ohne eine eindeutige Ja-oder-Nein-Antwort können sie helfen, gemeinsame Entscheidungen zwischen Behandlungsteam und erkrankter Person besser zu begründen.

Die wichtigsten Aussagen

  • Es gibt keinen validierten Blut- oder Urintest zum Screening auf RCC. Die Diagnose stützt sich auf Bildgebung und, soweit erforderlich, Gewebeuntersuchung.
  • Beim klarzelligen RCC spielt die VHL-HIF-VEGF-Achse eine zentrale Rolle. Sie erklärt, wo VEGF-Hemmer und HIF-2α-Hemmer wirken.
  • Ein PD-L1-Test entscheidet beim RCC nicht über eine Immuntherapie. Sarkomatoide Merkmale gehen dagegen häufig mit einem besseren Ansprechen auf Immuntherapie einher.
  • Keimbahntests sind besonders relevant, wenn ein RCC früh auftritt, beide Nieren betrifft, mehrere Herde bildet oder Hinweise auf ein erbliches Syndrom bestehen.
  • Tumor-DNA im Plasma hat beim RCC eine begrenzte Sensitivität. Ein negatives Ergebnis ist häufig und widerlegt einen bildgebenden Befund nicht.
  • Molekulare Befunde wie ein BAP1- oder PBRM1-Verlust können prognostischen Kontext liefern, bestimmen die Therapie derzeit aber selten allein und ersetzen keine validierten klinischen Modelle.

Die Forschung zu Nierenkrebs verändert sich schnell. In der Versorgung werden eine sorgfältige pathologische Untersuchung und gezielt ausgewählte molekulare Tests gemeinsam mit den klinischen Befunden beurteilt. Bei einem Biomarker im Befund sollte sich erklären lassen, welche Entscheidung er unterstützt. Ist seine Bedeutung noch unklar, muss er ärztlich eingeordnet werden und kann für die Forschung relevant sein, ohne bereits eine Behandlung vorzugeben.

Häufig gestellte Fragen

Warum ist VHL bei Nierenkrebs wichtig, wird aber nicht routinemäßig zur Therapieauswahl getestet?

Bei den meisten klarzelligen RCC ist der Funktionsverlust von VHL ein grundlegender genetischer Defekt. Er aktiviert hypoxieinduzierbare Faktoren und steigert die VEGF-Produktion. Ein routinemäßiger VHL-Test bestimmt die Therapie derzeit trotzdem nicht: Medikamente gegen diesen Signalweg können auch wirken, wenn keine bestimmte Mutation nachgewiesen wurde.

Fällt VHL aus, reagiert die Tumorzelle so, als wäre sie dauerhaft einem Sauerstoffmangel wie in großer Höhe ausgesetzt. Über VEGF fördert das die Bildung abnormer Blutgefäße. VEGF-Signalweghemmer begrenzen diese Gefäßbildungssignale; HIF-2α-Hemmer greifen weiter oben im Signalweg ein. Besonders relevant ist HIF-2α; HIF-1α hat andere und teils gegenläufige Wirkungen. Die Bildung des Proteins CAIX spiegelt die Aktivität dieser Sauerstoffmangelsignale wider. Sein Nachweis im Gewebe kann die Diagnose eines klarzelligen RCC unterstützen, wird aber nicht zur Medikamentenwahl verwendet.

Was sagen PBRM1- und BAP1-Mutationen über das klarzellige RCC aus?

In den zitierten Kohorten hatten PBRM1-mutierte Tumoren günstigere Verläufe als BAP1-mutierte Tumoren. Dieser Vergleich zwischen molekularen Gruppen garantiert keinen langsamen Verlauf bei jedem PBRM1-Verlust. Er könnte auch mit einem besseren Ansprechen auf Immuncheckpoint-Hemmer zusammenhängen, allerdings sind die Ergebnisse dazu uneinheitlich. Ein BAP1-Verlust geht dagegen mit aggressiverer Erkrankung und kürzerem Überleben einher. Keiner der beiden Befunde ist derzeit ein alleiniger Standardmaßstab für die Therapiewahl.

Mehrere Studien fanden bei einem BAP1-Verlust auch einen höheren Tumorgrad und Nekrosen. Beide Marker können daher Hinweise auf den wahrscheinlichen Verlauf geben. Keiner dieser Befunde ist allein ein Standardmaßstab für die Therapie oder die Intensität der Nachsorge.

Wie beeinflussen Veränderungen im mTOR-Signalweg, also in TSC1, TSC2 oder MTOR, die Behandlung des RCC?

Veränderungen in TSC1, TSC2 oder MTOR können bei einem Teil der RCC den mTOR-Wachstumssignalweg aktivieren. In ausgewählten frühen Serien waren sie mit einem Nutzen von mTOR-Hemmern verbunden; eine breitere spätere Kohorte bestätigte jedoch keine nützliche Vorhersagebeziehung. Eine Leitlinienvorgabe, die Erstlinientherapie anhand dieser Ergebnisse auszuwählen, gibt es nicht.

Im späteren Verlauf kann ein molekulares Tumorboard solche Veränderungen bei der Prüfung von Studien oder Behandlungsoptionen berücksichtigen. Der Befund liefert einen biologischen Ansatz, aber keinen zuverlässigen Beleg, dass ein mTOR-Hemmer wirkt oder anderen Therapien vorzuziehen ist.

Welche Biomarker sind für das papilläre RCC spezifisch?

Ein wichtiges Merkmal des früher als Typ 1 bezeichneten papillären RCC ist ein aktivierter MET-Signalweg, ausgelöst durch Mutationen oder eine erhöhte Genkopienzahl. Eine Untergruppe mit nachgewiesener MET-Aktivierung könnte in Studien besser auf MET-gerichtete Therapien ansprechen.

Die frühere Einteilung in Typ 1 und Typ 2 wurde aufgegeben, weil der frühere Typ 2 mehrere biologisch unterschiedliche Tumoren umfasste, darunter solche mit ungünstigerer Prognose. Eine Sequenzierung oder Bestimmung der MET-Genkopienzahl kann helfen, zielgerichtete Behandlungen oder passende Studien zu prüfen. Papilläre RCC treten auch beim hereditären papillären RCC-Syndrom auf, das durch MET-Keimbahnmutationen verursacht wird.

Welche erblichen Syndrome sollten bei Nierenkrebs berücksichtigt werden?

Zu den erblichen RCC-Syndromen gehören:

  • die von-Hippel-Lindau-Erkrankung mit Veränderungen im VHL-Gen und klarzelligem RCC;
  • das hereditäre papilläre RCC mit MET-Keimbahnmutationen und Tumoren des früheren papillären Typs 1;
  • das Birt-Hogg-Dubé-Syndrom mit FLCN-Mutationen, chromophoben oder onkozytären Tumoren sowie Fibrofollikulomen und Lungenzysten;
  • die tuberöse Sklerose mit Veränderungen in TSC1 oder TSC2, die mit Angiomyolipomen und verschiedenen RCC-Gewebeformen einschließlich klarzelliger Tumoren verbunden sein kann.

Auch FH-assoziiertes HLRCC und SDH-assoziierte Syndrome sind wichtig, insbesondere bei entsprechenden Gewebebefunden. Beim FLCN-assoziierten Birt-Hogg-Dubé-Syndrom gehören charakteristische Hautveränderungen, Lungenzysten und mehrere onkozytäre Nierentumoren zum typischen Bild. Sind ein chromophobes RCC und ein Onkozytom unter dem Mikroskop nicht eindeutig zu unterscheiden, kann eine Sequenzierung zur Klärung beitragen; eine kleine Biopsie kann dennoch unklar bleiben. Der Nachweis eines erblichen Syndroms kann gezielte genetische Kaskadentests bei Familienmitgliedern veranlassen.

Gibt es einen Bluttest, der Nierenkrebs früh erkennen kann?

Bislang gibt es keinen validierten Screening-Bluttest zur Früherkennung eines Nierenzellkarzinoms. Anders als bei einigen anderen Krebsarten steht beim RCC kein zugelassener Proteinbiomarker zur Früherkennung in beschwerdefreien Bevölkerungsgruppen zur Verfügung.

Die Diagnostik beginnt meist mit der Bildgebung, häufig nach einem Zufallsbefund. Gewebe aus einer Biopsie oder Operation kann die Gewebediagnose bestätigen; nicht vor jeder Behandlung ist eine Biopsie erforderlich. Routinebluttests können indirekte Hinweise liefern, etwa eine Anämie oder eine Polyzythämie. Letztere bezeichnet eine erhöhte Zahl roter Blutkörperchen, die durch die Produktion von Erythropoetin, kurz EPO, entstehen kann. Diese Befunde sind unspezifisch. Liquid-Biopsy-Verfahren mit zirkulierender Tumor-DNA, kurz ctDNA, werden intensiv untersucht, sind aber noch kein klinischer Standard für das RCC-Screening.

Was sagt ein PD-L1-Test bei Nierenkrebs aus, und sagt er das Therapieansprechen voraus?

Eine PD-L1-Untersuchung kann beim RCC Hinweise auf die Prognose geben: Eine stärkere PD-L1-Expression, also eine stärkere Bildung dieses Proteins, ist mit ungünstigeren Verläufen verbunden. Ob Immuncheckpoint-Hemmer wirken, lässt sich damit jedoch nicht zuverlässig vorhersagen.

Der PD-L1-Status ist beim RCC keine Voraussetzung für eine Immuntherapie. Kombinationstherapien haben unabhängig von der PD-L1-Expression einen Nutzen gezeigt. Da die Vorhersagekraft des Tests für das Therapieansprechen zwischen Studien uneinheitlich bleibt, muss das Ergebnis zusammen mit anderen klinischen Faktoren beurteilt werden.

Welche Rolle spielt die genomische Untersuchung des Tumors beim RCC heute?

Ein umfassendes genomisches Profil untersucht genetische Merkmale des Tumors. Beim RCC hilft es vor allem dabei, seltene therapeutisch relevante Veränderungen und geeignete klinische Studien zu finden. Ist das mikroskopische Erscheinungsbild nicht eindeutig, kann es auch den histologischen Subtyp klären. Bei den meisten Erkrankten bestimmt es derzeit nicht die Erstlinientherapie.

Veränderungen in SETD2, CDKN2A und Genen von Chromatinkomplexen kommen beim klarzelligen RCC vor und beeinflussen unter anderem DNA-Reparatur und Zellzyklussteuerung. Beim chromophoben RCC und beim Translokations-RCC kann eine Sequenzierung diagnostische Unsicherheit verringern. TERT-Promotormutationen finden sich in verschiedenen RCC-Subtypen. Sie erklären derzeit vor allem Aspekte der Tumorbiologie und beeinflussen die Behandlung gewöhnlich nicht.

Literatur