LDL-Partikelzahl und LDL-Cholesterin: Was ist der Unterschied?

Ein unauffälliger LDL-Cholesterinwert kann mit einer erhöhten LDL-Partikelzahl einhergehen. Die beiden Werte messen Verschiedenes: LDL-Cholesterin (LDL-C) beschreibt, wie viel Cholesterin die LDL-Partikel insgesamt enthalten. Die LDL-Partikelzahl (LDL-P) gibt an, wie viele dieser Transportpartikel im Blut zirkulieren. Da jedes Partikel unterschiedlich viel Cholesterin tragen kann, fallen beide Werte nicht immer gleichermaßen günstig oder ungünstig aus. Besonders bei Insulinresistenz oder erhöhten Triglyceriden kann LDL-P zusätzliche Hinweise auf das Herz-Kreislauf-Risiko liefern. Wie der Wert zu beurteilen ist, hängt auch von anderen Blutwerten, Vorerkrankungen und dem Verlauf ab.

LDL-Partikelzahl: Was gezählt wird

LDL-P steht für „LDL particle number“, die Anzahl der Low-Density-Lipoprotein-Partikel im Blut. Diese Lipoproteine geringer Dichte transportieren unter anderem Cholesterin. Ihre Konzentration wird in Nanomol pro Liter angegeben. LDL-C erfasst die gesamte Cholesterinmenge in diesen Partikeln, LDL-P deren Anzahl. Je mehr Partikel zirkulieren, desto häufiger können Partikel in die Arterienwand gelangen. Jedes atherogene Partikel trägt ein Molekül Apolipoprotein B (ApoB). Atherogen bedeutet, dass es die Entstehung von Arteriosklerose, also krankhaften Veränderungen und Ablagerungen in der Arterienwand, fördert. Steigt LDL-P, sind mehr LDL-Partikel im Blut vorhanden; sinkt der Wert, sind es weniger.

Warum Partikelzahl und Cholesterinmenge voneinander abweichen können

Arteriosklerose beginnt damit, dass Partikel die innere Auskleidung der Arterien passieren und in der Gefäßwand zurückgehalten werden. Vereinfacht lässt sich dieses Zurückhalten mit einem Klettverschluss vergleichen: Je mehr Partikel vorbeikommen, desto häufiger kann eines haften bleiben. Bei einer hohen LDL-Partikelzahl gibt es somit mehr Gelegenheiten für Ablagerungen, Entzündungsreaktionen und die Bildung von Plaques. Als Plaques bezeichnet man solche Veränderungen und Ablagerungen in der Gefäßwand. Den Unterschied zwischen LDL-P und LDL-C veranschaulicht ein anderes Bild: Bei einem Schiffstransport wäre LDL-P die Zahl der Schiffe und LDL-C die gesamte Cholesterinfracht an Bord.

Die Partikelzahl kann steigen, wenn die Leber mehr Very-Low-Density-Lipoproteine (VLDL) bildet. Diese Lipoproteine sehr geringer Dichte werden im Stoffwechsel teilweise zu LDL umgewandelt. Besonders bei Insulinresistenz, wenn Körperzellen schlechter auf Insulin reagieren, kann die Leber mehr VLDL produzieren. Hohe Triglyceridwerte verändern zudem die Zusammensetzung der Lipoproteine. Dabei können mehr LDL-Partikel entstehen, die jeweils weniger Cholesterin enthalten: Dieselbe Cholesterinmenge verteilt sich auf eine größere Zahl von Partikeln. Wie schnell diese wieder aus dem Blut verschwinden, hängt unter anderem von den LDL-Rezeptoren der Leber ab. Arbeiten sie effizient, nimmt die Leber die Partikel schneller auf und LDL-P sinkt.

Für das Herz-Kreislauf-Risiko zählt auch, wie lange die Belastung durch diese Partikel anhält. Das hilft zu erklären, warum Messwerte zur Partikelzahl das Risiko bei widersprüchlichen Ergebnissen genauer abbilden können als LDL-C allein. Große Studien beschreiben, dass das Risiko stärker mit der Partikelzahl zusammenhängt, wenn LDL-C unauffällig, LDL-P aber erhöht ist. Ein Verlauf über mehrere Monate kann deshalb für die klinische Einordnung aussagekräftiger sein als ein Einzelwert.

LDL-P im Verhältnis zu LDL-C einordnen

Referenzbereiche: Was bedeutet „optimal“?

Labore legen Referenzbereiche anhand der untersuchten Bevölkerungsgruppen fest. Ein Wert innerhalb dieses Bereichs garantiert keine Gesundheit. Im Allgemeinen gehen niedrigere LDL-P-Werte mit einem geringeren langfristigen Herz-Kreislauf-Risiko einher.

Viele klinische Labore teilen die Ergebnisse in Risikobereiche ein. Werte unter ungefähr 1.000 nmol/L werden häufig einem niedrigeren Risiko zugeordnet. Als Schwellen für ein höheres Risiko dienen Werte von etwa 1.300 bis 1.600 nmol/L. Die genauen Grenzen hängen von der Messmethode und der untersuchten Bevölkerung ab. Frauen vor der Menopause haben typischerweise niedrigere LDL-Partikelkonzentrationen; mit der Menopause steigen die Blutfettwerte häufig an. Für die ärztliche Beurteilung zählen daher der Referenzbereich des jeweiligen Labors und das gesamte persönliche Risikoprofil.

Wenn die Werte erhöht sind

Ein erhöhtes LDL-P weist häufig auf eine größere Zahl atherogener Partikel hin. Dazu können verschiedene Faktoren beitragen. Bei Insulinresistenz bildet die Leber vermehrt VLDL. Eine Ernährung mit vielen gesättigten Fettsäuren kann die Aktivität der LDL-Rezeptoren vermindern. Auch Gewichtszunahme, eine Schilddrüsenunterfunktion und genetische Erkrankungen wie die familiäre Hypercholesterinämie kommen als Ursachen infrage. Die Menopause und bestimmte Nierenerkrankungen, etwa das nephrotische Syndrom, können die Werte ebenfalls erhöhen.

Weitere Blutwerte helfen, mögliche Ursachen einzugrenzen. Sind neben LDL-P auch die Triglyceride erhöht und ist das HDL-Cholesterin (HDL-C) niedrig, kann Insulinresistenz eine wesentliche Rolle spielen. Bei erhöhtem LDL-P und normalen Triglyceriden kommen eher genetische Faktoren oder eine verminderte Aufnahme der Partikel durch die Leber in Betracht. ApoB kann die Einschätzung ergänzen, weil seine Konzentration die Gesamtzahl atherogener Partikel widerspiegelt. Wiederholt erhöhte Werte lassen sich zusammen mit anderen Risikomarkern und der persönlichen Krankengeschichte besser beurteilen als ein einzelner Ausreißer.

Wenn die Werte niedrig sind

Ein niedrigeres LDL-P bedeutet in der Regel, dass weniger atherogene LDL-Partikel im Blut zirkulieren. Mögliche Gründe sind eine wirksame Aufnahme über die LDL-Rezeptoren, eine Gewichtsabnahme mit verbesserter Insulinempfindlichkeit oder eine blutfettsenkende Behandlung. Sehr niedrige Werte können auch bei einer Schilddrüsenüberfunktion, Mangelernährung oder chronisch-entzündlichen Erkrankungen auftreten. Dasselbe gilt für bestimmte Medikamente, die die Bildung und den Transport von Blutfetten beeinflussen.

Bei der Beurteilung spielt auch die Messmethode eine Rolle. LDL-P wird häufig mittels Kernspinresonanz, kurz NMR, bestimmt. Verschiedene NMR-Systeme ordnen Partikel und ihre Größen etwas unterschiedlich ein. Ergebnisse verschiedener Anbieter lassen sich deshalb nicht ohne Weiteres gleichsetzen oder direkt vergleichen. Eine kürzlich durchgemachte Erkrankung, größere Ernährungsumstellungen und Unterschiede zwischen Laboren können die Werte ebenfalls beeinflussen. Wiederholte Untersuchungen unter vergleichbaren Bedingungen helfen, tatsächliche Veränderungen von solchen Schwankungen zu unterscheiden.

Was LDL-P unabhängig von LDL-C verändern kann

LDL-P und LDL-C können sich unterschiedlich entwickeln, weil sich sowohl die Zahl der Partikel als auch ihr Cholesteringehalt verändern können. Beide Werte zusammen zu betrachten, hilft, solche Abweichungen zu erkennen.

• Eine hohe Zufuhr gesättigter Fettsäuren kann die Aktivität der LDL-Rezeptoren in der Leber vermindern. Die Partikel bleiben dann länger im Blut. LDL-P kann dadurch steigen, auch wenn sich LDL-C nur mäßig verändert.
• Ein Überschuss an raffinierten Kohlenhydraten kann insbesondere bei Insulinresistenz dazu führen, dass die Leber mehr VLDL bildet. Beim weiteren Umbau triglyceridreicher VLDL können mehr und kleinere LDL-Partikel entstehen. Dadurch kann LDL-P erhöht sein, während LDL-C noch unauffällig erscheint.
• Chronischer Schlafmangel und psychischer Stress können den Cortisolspiegel und die Aktivität des sympathischen Nervensystems erhöhen, das an der Stressreaktion beteiligt ist. Diese Veränderungen können eine höhere VLDL-Produktion der Leber begünstigen, aus der anschließend mehr LDL-Partikel entstehen können.
• Die hormonelle Umstellung während der Menopause kann die Produktion von LDL-Partikeln erhöhen. Dabei kann LDL-P steigen, obwohl sich LDL-C vergleichsweise wenig verändert.
• Auch Medikamente beeinflussen die Partikelkonzentration. Statine und PCSK9-Hemmer können LDL-P senken, indem sie die Entfernung der Partikel über Rezeptoren verbessern beziehungsweise deren Bildung beeinflussen. Retinoide und systemisch, also im ganzen Körper, wirkende Steroide können LDL- und Triglyceridwerte erhöhen. Wenn sich die Werte nach Beginn einer medikamentösen Behandlung oder beim Übergang in eine neue Lebensphase verändern, sollte dies in die ärztliche Beurteilung einfließen.
• Unterschiede zwischen NMR-Systemen erschweren es, LDL-P-Werte verschiedener Anbieter direkt zu vergleichen. Für Verlaufskontrollen sind deshalb Messungen im selben Labor mit derselben Methode besonders hilfreich.

LDL-P zusammen mit ApoB betrachten und Abweichungen prüfen

Weitere Messwerte können Hinweise darauf geben, warum LDL-P erhöht oder niedrig ist. Lassen beispielsweise LDL-C und LDL-P auf ein unterschiedlich hohes Risiko schließen, spricht man von einer Diskordanz.

• ApoB bildet die Gesamtzahl atherogener Partikel ab. Dazu gehören LDL, VLDL-Restpartikel und Lipoprotein(a), kurz Lp(a). LDL-P erfasst dagegen LDL-Partikel. Bei erhöhtem Lp(a) oder vielen VLDL-Restpartikeln kann ApoB auf eine größere gesamte Partikelbelastung hinweisen, als LDL-P allein vermuten lässt. Zusammen liefern die Werte ein umfassenderes Bild der Partikelbelastung, erfassen aber nicht sämtliche Aspekte des Herz-Kreislauf-Risikos.
• LDL-Cholesterin beschreibt die Cholesterinfracht, LDL-P die Partikelzahl. Bei Insulinresistenz weichen beide häufig voneinander ab: LDL-C kann unauffällig erscheinen, obwohl LDL-P erhöht ist. In dieser Situation kann die Bestimmung der Partikelzahl zusätzliche Informationen liefern.
• Die LDL-Partikelgröße zeigt, ob überwiegend größere, weniger dichte oder kleinere, dichtere Partikel vorliegen. Kleine, dichte LDL-Partikel gelten als besonders atherogen. Daraus allein lässt sich jedoch nicht bestimmen, wie viel zusätzliches Risiko ihre Größe unabhängig von der Partikelzahl erklärt. LDL-P und Partikelgröße beschreiben gemeinsam, wie viele LDL-Partikel vorhanden sind und wie sich ihre Größen verteilen.
• Erhöhte Triglyceride können darauf hinweisen, dass die Leber mehr VLDL produziert. Daraus können wiederum weitere LDL-Partikel entstehen. Hohe Triglyceride zusammen mit erhöhtem LDL-P sprechen dafür, dass dieser Produktionsweg beteiligt ist; als alleiniger Nachweis der Ursache reichen die Werte nicht aus.
• Jedes Lipoprotein(a)-Partikel enthält ein ApoB-Molekül und erhöht die gesamte atherogene Partikelbelastung. Ein hoher Lp(a)-Wert kann deshalb erklären, warum ApoB eine höhere Belastung anzeigt, als LDL-P allein erwarten lässt. Die beiden Laborwerte lassen sich dabei nicht einfach anhand ihrer Zahlenwerte miteinander vergleichen.

LDL-P nach einer Änderung der Statin- oder PCSK9-Therapie erneut messen

Nach einer Behandlung oder einer Änderung des Lebensstils kann sich LDL-P innerhalb mehrerer Wochen verändern. Nach einer Dosisänderung von Statinen oder PCSK9-Hemmern werden 6 bis 8 Wochen als Zeitraum genannt, in dem sich eine neue stabile LDL-Partikelkonzentration einstellen kann. Veränderungen von Ernährung und Lebensstil werden häufig über 8 bis 12 Wochen beurteilt. Dazu zählen etwa eine geringere Zufuhr gesättigter Fettsäuren, regelmäßigere Schlafzeiten oder Maßnahmen gegen Insulinresistenz. Diese Zeiträume dienen der Orientierung. Wie schnell und wie stark sich LDL-P verändert, hängt von der jeweiligen Maßnahme und der behandelten Person ab.

Für die Kontrolle einer konkreten Veränderung wird ein Abstand von 8 bis 12 Wochen genannt, bei einer stabilen Behandlung ein Abstand von 6 bis 12 Monaten. Ob dafür eine LDL-P-Messung benötigt wird und wann sie sinnvoll ist, richtet sich nach dem individuellen Risiko und der Behandlung. Verlaufsmessungen sollten möglichst im selben Labor stattfinden, da sich NMR-Systeme nicht ohne Weiteres vergleichen lassen. Mehrere Messungen unter ähnlichen Bedingungen zeigen Entwicklungen verlässlicher als ein Einzelwert. Wurde eine morgendliche Blutabnahme im nüchternen Zustand vereinbart, gehört dazu auch, diese Vorgabe bei den Vergleichsmessungen gleich einzuhalten.

Wann eine Abweichung zwischen LDL-P und LDL-C die Risikoeinschätzung verändert

LDL-P kann besonders dann zusätzliche Informationen liefern, wenn LDL-C akzeptabel erscheint, die Partikelzahl aber erhöht ist. Bei einer solchen Diskordanz kann das Herz-Kreislauf-Risiko stärker mit der Partikelzahl zusammenhängen. Dieses Muster tritt häufig bei Insulinresistenz, metabolischem Syndrom und erhöhten Triglyceriden auf. Ein übliches Lipidprofil kann das Risiko dann günstiger erscheinen lassen, als die Partikelzahl nahelegt. Wiederholt erhöhte Werte geben mehr Anlass zu einer ärztlichen Überprüfung als ein einzelnes Messergebnis, besonders wenn auch ApoB oder die Triglyceride erhöht sind.

Messungen über mehrere Monate können zeigen, ob sich die Partikelbelastung verändert, nachdem Ernährung, Schlaf, Bewegung oder Therapie angepasst wurden. Solche Verläufe können helfen, eine Behandlung frühzeitig an den vereinbarten Präventionszielen auszurichten. Eine Vermeidung späterer Herz-Kreislauf-Ereignisse garantieren sie nicht. Behandlungsentscheidungen müssen auch die persönliche Krankengeschichte, andere Risikomarker und die ärztliche Einschätzung berücksichtigen.

LDL-P, ApoB, LDL-C, LDL-Partikelgröße, Triglyceride und Lp(a) erfassen unterschiedliche Aspekte der atherogenen Partikelbelastung. Welche dieser Untersuchungen im Einzelfall zusätzliche Informationen liefern, die für die Behandlung relevant sind, hängt von der klinischen Fragestellung ab.

Häufig gestellte Fragen

Was ist die LDL-Partikelzahl (LDL-P)?

LDL-P beschreibt die Gesamtzahl der Low-Density-Lipoprotein-Partikel, die im Blut zirkulieren. Ihre Konzentration wird üblicherweise in Nanomol pro Liter (nmol/L) angegeben. LDL-Cholesterin (LDL-C) erfasst dagegen die Cholesterinmenge in diesen Partikeln. Jedes LDL-Partikel kann unabhängig von den anderen mit der Arterienwand in Kontakt kommen. Eine höhere Partikelzahl geht deshalb mit einer größeren atherogenen Belastung einher, auch wenn jedes einzelne Partikel nur wenig Cholesterin enthält.

Wie wird LDL-P gemessen?

Am häufigsten wird LDL-P mittels Kernspinresonanzspektroskopie, kurz NMR-Spektroskopie, bestimmt. Das Verfahren erfasst Signale der Lipoproteinpartikel in einer Blutprobe. Daraus lassen sich ihre Größe und Konzentration ableiten. Einige Labore nutzen Ionenmobilitätsverfahren oder andere Methoden. Die Ergebnisse werden in nmol/L angegeben.

Eine NMR-basierte LDL-P-Messung gehört nicht zu jedem üblichen Lipidprofil. Dafür ist eine spezielle Untersuchung nötig, die separat oder als Teil einer erweiterten Untersuchung des Herz-Kreislauf-Risikos angefordert werden kann.

Welche LDL-Partikelzahl gilt als gesund?

Niedrigere LDL-P-Werte gehen im Allgemeinen mit einem geringeren Herz-Kreislauf-Risiko einher. Viele klinische Labore verwenden Risikokategorien: Werte unter ungefähr 1.000 nmol/L gelten häufig als Hinweis auf ein niedrigeres Risiko. Schwellen für ein höheres Risiko liegen je nach Einteilung bei etwa 1.300 bis 1.600 nmol/L. Die genauen Grenzen unterscheiden sich zwischen Laboren und untersuchten Bevölkerungsgruppen. Bei zusätzlichen Risikofaktoren wie Diabetes, Bluthochdruck oder einer ausgeprägten familiären Belastung mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen können andere individuelle Behandlungsziele gelten.

Warum kann die LDL-Partikelzahl aussagekräftiger sein als LDL-Cholesterin?

Bei Insulinresistenz, metabolischem Syndrom oder hohen Triglyceriden liegen häufig viele kleine LDL-Partikel vor, die jeweils weniger Cholesterin enthalten. LDL-C kann dann durchschnittlich erscheinen, obwohl LDL-P erhöht ist. Große Studien beschreiben, dass das Herz-Kreislauf-Risiko bei solchen Abweichungen enger mit LDL-P und ApoB zusammenhängt als mit LDL-C. Die Partikelzahl kann somit Informationen liefern, die eine übliche Cholesterinmessung nicht erfasst. Dieser zusätzliche Nutzen bei abweichenden Werten bedeutet allerdings nicht, dass LDL-P in jeder klinischen Situation aussagekräftiger ist.

Was verursacht eine hohe LDL-Partikelzahl?

Eine häufige Ursache ist Insulinresistenz. Sie kann dazu führen, dass die Leber mehr VLDL-Partikel bildet, aus denen später LDL entsteht. Eine Ernährung mit vielen gesättigten Fettsäuren kann die Aktivität der LDL-Rezeptoren verringern. Die Partikel werden dadurch langsamer aus dem Blut entfernt. Auch bei Schilddrüsenunterfunktion, familiärer Hypercholesterinämie, nephrotischem Syndrom und der hormonellen Umstellung während der Menopause kann LDL-P erhöht sein. Gewichtszunahme und chronisch gestörter Schlaf können die Werte ebenfalls erhöhen, unter anderem durch die vermehrte Bildung triglyceridreicher Vorläuferpartikel.

Wie lässt sich die LDL-Partikelzahl senken?

Als mögliche Ernährungsansätze werden weniger gesättigte Fettsäuren und der Ersatz raffinierter Kohlenhydrate durch ballaststoffreiche Lebensmittel genannt. Auch marine Omega-3-Fettsäuren und Pflanzensterole werden in diesem Zusammenhang angeführt. Ob und wie stark diese unterschiedlichen Maßnahmen LDL-P senken, lässt sich nicht pauschal vorhersagen. Insbesondere bedeutet eine Senkung der Triglyceride nicht automatisch, dass auch LDL-P sinkt.

Regelmäßiges Ausdauer- und Krafttraining kann die Insulinempfindlichkeit und die Aktivität der LDL-Rezeptoren verbessern und damit die Entfernung von Partikeln aus dem Blut unterstützen. Bei Menschen mit überschüssigem Körperfett senkt eine Gewichtsabnahme häufig LDL-P. Reichen Veränderungen des Lebensstils nicht aus, können Ärztinnen und Ärzte je nach Risikoprofil Statine, Ezetimib oder PCSK9-Hemmer in Betracht ziehen.

Wie oft sollte die LDL-Partikelzahl gemessen werden?

Für Verlaufskontrollen bei Erwachsenen ohne bekannte Herz-Kreislauf-Erkrankung werden 6 bis 12 Monate als möglicher Abstand genannt, zusammen mit einem üblichen Lipidprofil. Daraus ergibt sich keine allgemeine Empfehlung, LDL-P bei allen Erwachsenen regelmäßig zu messen.

Unter einer blutfettsenkenden Therapie kann eine erneute Untersuchung 6 bis 8 Wochen nach einer Dosisänderung helfen, die Reaktion zu beurteilen. In diesem Zeitraum kann sich eine neue stabile LDL-Partikelkonzentration einstellen. Ob eine LDL-P-Messung sinnvoll ist und wie häufig sie erfolgen sollte, hängt vom Risikoprofil und der jeweiligen Behandlung ab.

Ist die LDL-Partikelzahl dasselbe wie ApoB?

ApoB und LDL-P erfassen verwandte, aber unterschiedliche Aspekte. ApoB bildet die Zahl aller atherogenen Lipoproteinpartikel ab. Dazu zählen neben LDL auch VLDL, IDL und Lp(a). IDL sind Lipoproteine mittlerer Dichte, die beim Umbau von VLDL entstehen. Jedes dieser Partikel trägt genau ein ApoB-Molekül. LDL-P erfasst gezielt LDL-Partikel.

Bei den meisten Menschen hängen ApoB und LDL-P eng zusammen. Bei hohen VLDL- oder Lp(a)-Werten kann ApoB jedoch eine größere gesamte Partikelbelastung anzeigen, als LDL-P allein vermuten lässt. Beide Werte können die Informationen zum Herz-Kreislauf-Risiko ergänzen, die LDL-C liefert.

Literatur

• Mora S, Buring JE, Ridker PM (2014). Discordance of low-density lipoprotein (LDL) cholesterol with alternative LDL-related measures and future coronary events. Circulation, 129(5), 553-61. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.113.005873. PubMed.
• Otvos JD, Mora S, Shalaurova I, Greenland P, Mackey RH, Goff DC, Jr. (2011). Clinical implications of discordance between low-density lipoprotein cholesterol and particle number. Journal of clinical lipidology, 5(2), 105-13. https://doi.org/10.1016/j.jacl.2011.02.001. PubMed.
• Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, Ray KK, Packard CJ, Bruckert E, Hegele RA, Krauss RM, Raal FJ, Schunkert H, Watts GF, Borén J, Fazio S, Horton JD, Masana L, Nicholls SJ, Nordestgaard BG, van de Sluis B, Taskinen MR, … Catapano AL (2017). Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. European heart journal, 38(32), 2459-2472. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehx144. PubMed.
• Boekholdt SM, Arsenault BJ, Mora S, Pedersen TR, LaRosa JC, Nestel PJ, Simes RJ, Durrington P, Hitman GA, Welch KM, DeMicco DA, Zwinderman AH, Clearfield MB, Downs JR, Tonkin AM, Colhoun HM, Gotto AM, Jr., Ridker PM, Kastelein JJ (2012). Association of LDL cholesterol, non-HDL cholesterol, and apolipoprotein B levels with risk of cardiovascular events among patients treated with statins: a meta-analysis. JAMA, 307(12), 1302-9. https://doi.org/10.1001/jama.2012.366. PubMed.
• Bjornstad P, Eckel RH (2018). Pathogenesis of Lipid Disorders in Insulin Resistance: a Brief Review. Current diabetes reports, 18(12), 127. https://doi.org/10.1007/s11892-018-1101-6. PubMed.