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Biomarker bei Lungen-, Bronchial- und Luftröhrenkrebs: Was die Befunde für die Behandlung bedeuten

Klinische Prüfung ausstehend

Welche Biomarker helfen bei der Behandlung von Lungenkrebs? Messbare Veränderungen im Tumor können Hinweise auf die Diagnose geben, die Auswahl einer zielgerichteten Therapie unterstützen und helfen, das Ansprechen im Verlauf zu beurteilen. Besonders weit entwickelt ist diese Diagnostik beim nichtkleinzelligen Lungenkarzinom. Ein einzelner Messwert reicht jedoch selten für eine Behandlungsentscheidung aus.

Welche Tumoreigenschaften helfen dabei, eine Behandlung gegen Lungenkrebs auszuwählen? Biomarker können Hinweise auf die Diagnose geben, zeigen, ob eine zielgerichtete Therapie infrage kommt, und helfen, das Ansprechen während der Behandlung zu beurteilen. Besonders weit entwickelt ist die Biomarkerdiagnostik beim nichtkleinzelligen Lungenkarzinom. Für eine Behandlungsentscheidung muss ein Befund jedoch meist mit weiteren Untersuchungsergebnissen zusammen betrachtet werden.

Ein Biomarker ist ein messbares biologisches Merkmal. Dazu zählen Veränderungen der DNA, die das Tumorwachstum antreiben, sowie Proteine, die beeinflussen, ob das Immunsystem Tumorzellen angreift. Bei Krebs der Lunge, der Bronchien und der Luftröhre können solche Merkmale zur Diagnostik, Therapieauswahl und Verlaufskontrolle beitragen. Eine Übersicht beschreibt insbesondere den Nutzen von Tumor-DNA im Blut. Makar et al., 2025 Um einen Befund zu verstehen, kommt es darauf an, was untersucht wurde, welche Aussage der Test erlaubt und wie das Ergebnis zur übrigen Erkrankungssituation passt.

Welche Krebserkrankungen der Atemwege gemeint sind

Die meisten Krebserkrankungen der Atemwege im Brustkorb entstehen in der Lunge, insbesondere im Bronchialbaum, der sich durch die Lunge verzweigt. Primärer Luftröhrenkrebs, auch Trachealkarzinom genannt, ist selten. Häufig behandeln ihn dieselben Fachdisziplinen; teilweise kommen auch dieselben Untersuchungen zum Einsatz. Unterschieden werden vor allem:

  • Nichtkleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC): Dazu gehören Adenokarzinom, Plattenepithelkarzinom und großzelliges Karzinom.
  • Kleinzelliges Lungenkarzinom (SCLC): ein schnell wachsender neuroendokriner Krebs, der eng mit dem Rauchen zusammenhängt. Neuroendokrin bedeutet, dass die Zellen Eigenschaften von Nerven- und hormonbildenden Zellen verbinden.
  • Seltene primäre Tumoren der Luftröhre: häufig Plattenepithelkarzinome oder adenoid-zystische Karzinome.

Beim NSCLC ist die Biomarkerdiagnostik am weitesten entwickelt. Auch beim SCLC und bei seltenen Trachealtumoren gibt es nützliche Marker. Welche davon untersucht werden und was sich aus ihnen ableiten lässt, unterscheidet sich je nach Tumorart.

Wie Biomarker untersucht werden

Am Anfang steht meist eine Gewebeprobe des Tumors. Sie lässt sich durch eine CT- oder ultraschallgesteuerte Nadelbiopsie, bei einer Bronchoskopie oder aus einem Lymphknoten gewinnen, der zur Bestimmung des Erkrankungsstadiums untersucht wird.

Zunächst bestimmt die Pathologie unter dem Mikroskop die Krebsart. Danach folgen molekulare Untersuchungen und Tests auf bestimmte Proteine. Der genaue Ablauf unterscheidet sich zwischen den Zentren. Ein leitlinienorientiertes Vorgehen sieht in den entsprechenden Erkrankungssituationen frühzeitig ein breites DNA-/RNA-Panel vor. Dabei werden viele Gene gemeinsam untersucht, sodass keine Zeit durch aufeinanderfolgende Einzelgentests verloren geht.

Wenn wenig Gewebe vorhanden ist, kann auch Tumor-DNA im Blut untersucht werden. Sie heißt zirkulierende Tumor-DNA, kurz ctDNA. Ein negativer Bluttest schließt eine Mutation nicht aus: Möglicherweise gibt der Tumor zu wenig DNA ins Blut ab, um sie nachweisen zu können.

Auf einem Befund können folgende Verfahren genannt sein:

  • NGS (Next-Generation Sequencing): liest viele Gene gleichzeitig aus und sucht nach Mutationen, Genfusionen und Veränderungen der Genkopienzahl.
  • IHC (Immunhistochemie): macht Proteine wie PD-L1 oder neuroendokrine Marker durch Färbungen im Gewebe sichtbar.
  • FISH (Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung) oder RNA-basierte Verfahren: helfen, Genfusionen nachzuweisen, etwa bei ALK, ROS1, RET und NTRK.
  • Liquid Biopsy: untersucht Blut unter anderem mittels NGS auf Tumor-DNA und kann Informationen zum Behandlungsverlauf liefern.

Warum Biomarker die Therapiewahl beeinflussen

Für die Lungenkrebsbehandlung sind zwei Arten von Aussagen besonders wichtig:

  • Prädiktive Biomarker geben Hinweise darauf, ob eine bestimmte Therapie voraussichtlich wirkt. Eine passende EGFR-Mutation kann beispielsweise einen Nutzen durch einen EGFR-Hemmer vorhersagen.
  • Prognostische Merkmale geben Hinweise auf den zu erwartenden Krankheitsverlauf, unabhängig von einer bestimmten Behandlung. Dazu gehören das Erkrankungsstadium und bestimmte zusätzlich vorhandene Mutationen.

Ein prädiktiver Biomarker kann zeigen, ob der Tumor eine molekulare Zielstruktur für einen Wirkstoff besitzt. Eine darauf abgestimmte Therapie kann mitunter selbst fortgeschrittene Tumoren rasch verkleinern. Für Immuntherapien werden andere Marker herangezogen, vor allem PD-L1. Sie helfen einzuschätzen, wie wahrscheinlich eine wirksame Immunantwort gegen den Tumor ist.

Therapierelevante Biomarker beim NSCLC

Bei Adenokarzinomen und anderen nichtplattenepithelialen NSCLC wird eine umfassende Untersuchung auf genetische Veränderungen empfohlen, die das Tumorwachstum fördern. Das gilt auch bei Menschen, die nie geraucht haben, unabhängig vom unter dem Mikroskop bestimmten Tumortyp. Solche wachstumsfördernden Veränderungen heißen onkogene Treiber.

Auch Plattenepithelkarzinome können diese Veränderungen aufweisen, insbesondere bei Menschen, die nie geraucht haben, oder wenn eine kleine Biopsie keine eindeutige Bestimmung des Untertyps erlaubt. Wie umfangreich die Diagnostik ausfällt, hängt auch vom Stadium und von der Behandlungssituation ab.

EGFR (epidermal growth factor receptor)

EGFR ist der Rezeptor für den epidermalen Wachstumsfaktor. Mutationen in diesem Gen können Wachstumssignale dauerhaft aktiv halten. Zu den häufigen sensibilisierenden Mutationen gehören Deletionen in Exon 19 und L858R. „Sensibilisierend“ bedeutet hier, dass die Veränderung ein Ansprechen auf bestimmte EGFR-Hemmer erwarten lässt. Exons sind Abschnitte eines Gens. EGFR-Mutationen konzentrieren sich auf die Exons 19 und 21; Veränderungen in Exon 18 und Exon 20 kommen jeweils bei unter 2 % der Menschen mit NSCLC vor. Seltenere Varianten, darunter Exon-20-Insertionen, G719X, L861Q und S768I, sprechen anders auf EGFR-Hemmer an als die beiden klassischen sensibilisierenden Veränderungen. Zhang et al., 2016

EGFR-Mutationen treten bei Menschen, die nie geraucht haben, bei Frauen und bei Menschen ostasiatischer Abstammung häufiger auf. Sie kommen jedoch in allen Bevölkerungsgruppen vor. Zhang et al., 2016

Ein NSCLC mit einer für die Behandlung empfindlichen EGFR-Mutation spricht häufig gut auf EGFR-Hemmer an. Mit der Zeit können zusätzliche Mutationen oder alternative Signalwege dazu führen, dass die Behandlung ihre Wirkung verliert. Das wird als Resistenz bezeichnet. Wenn die Erkrankung fortschreitet, kann deshalb eine erneute molekulare Untersuchung sinnvoll sein. Cooper et al., 2022

ALK-Rearrangements

Bei einem ALK-Rearrangement werden Genabschnitte neu miteinander verbunden. Durch eine solche Genfusion kann eine ungewöhnlich aktive Form von ALK entstehen. Ma et al. beschreiben einen einzelnen Fall mit einer solchen Fusion und einem Ansprechen auf einen ALK-Hemmer. Eine Einzelfallbeschreibung lässt sich nicht auf alle ALK-veränderten Tumoren übertragen. Ma et al., 2022

ALK-Rearrangements treten typischerweise bei jüngeren Menschen mit Adenokarzinom auf, die nie oder nur wenig geraucht haben.

ALK-Hemmer können eine ausgeprägte und lang anhaltende Tumorrückbildung bewirken. Einige Wirkstoffe sind auch bei Hirnmetastasen wirksam. Häufig entstehen Resistenzen durch weitere ALK-Mutationen oder durch alternative Signalwege. Eine erneute molekulare Untersuchung kann dann helfen, die nächste Behandlung auszuwählen.

ROS1-Rearrangements

Bei ROS1 kann eine Genfusion das zugehörige Signalprotein dauerhaft aktivieren. Diese Veränderungen finden sich häufig bei Menschen mit Adenokarzinom, die nie geraucht haben.

ROS1-Hemmer können bei entsprechenden Tumoren wirksam sein. Zum Nachweis eignen sich insbesondere NGS-Verfahren mit RNA-Untersuchung oder validierte FISH-Tests. Die Untersuchung von Giménez-Capitán et al. befasst sich mit dem molekularen Nachweis solcher Veränderungen; sie belegt nicht die Wirksamkeit der Hemmstoffe. Giménez-Capitán et al., 2023

MET-Exon-14-Skipping

Beim MET-Exon-14-Skipping wird Exon 14 während der Verarbeitung der RNA ausgelassen. Dieser Verarbeitungsschritt heißt Spleißen. Durch die Veränderung wird der MET-Rezeptor nicht mehr normal abgebaut, sodass seine Signalwirkung anhalten kann. Giménez-Capitán et al. untersuchen den Nachweis dieser Spleißvariante. Giménez-Capitán et al., 2023

MET-Hemmer können bei solchen Tumoren wirksam sein. Weil die Veränderung das Spleißen betrifft, erfassen RNA-basierte Tests sie häufig zuverlässiger als reine DNA-Untersuchungen. Die genannte Untersuchung zu Nachweisverfahren belegt für sich genommen jedoch keinen Behandlungsnutzen.

RET- und NTRK-Fusionen

Aus RET- und NTRK-Fusionen entstehen veränderte Signalproteine. Für diese Veränderungen gibt es wirksame, selektive Hemmstoffe, die gezielt an der jeweiligen Zielstruktur ansetzen. RNA-basiertes NGS eignet sich besonders zum Nachweis von Fusionen und kann das Risiko falsch negativer Befunde verringern.

Giménez-Capitán et al. untersuchen unter anderem den Nachweis von RET-Fusionen. Die Arbeit behandelt weder NTRK-Fusionen noch die Wirksamkeit aller hier genannten Hemmstoffe. Giménez-Capitán et al., 2023

BRAF V600E

BRAF V600E ist eine bestimmte Punktmutation, also eine Veränderung an einer einzelnen Position des Erbguts. Sie hält das BRAF-Signalprotein aktiv.

Bei dieser Mutation kann eine kombinierte Hemmung des betroffenen Signalwegs wirksam sein.

KRAS mit Schwerpunkt G12C

KRAS-Mutationen sind in westlichen NSCLC-Populationen die häufigsten Treiberveränderungen. Die Variante G12C steht mit früherem Tabakkonsum in Zusammenhang. Yuan et al., 2025

Für KRAS G12C stehen zielgerichtete Hemmstoffe zur Verfügung. Zusätzliche Mutationen, etwa in STK11 oder KEAP1, können sowohl den Krankheitsverlauf als auch das Ansprechen auf Immuntherapien beeinflussen. Diese Zusammenhänge sind komplex.

KRAS-Mutationen können außerdem die Funktion von T-Zellen beeinträchtigen, die in den Tumor eingewandert sind, und eine Umgebung begünstigen, in der die Immunabwehr unterdrückt wird. Deshalb werden Kombinationen mit Immuntherapien untersucht. Ob eine bestimmte Kombination einen Nutzen hat, lässt sich aus diesem Mechanismus allein nicht ableiten. Zhang et al., 2025, Yuan et al., 2025

ERBB2/HER2

Zu den Veränderungen in ERBB2, auch HER2 genannt, gehören Exon-20-Insertionen und Amplifikationen. Bei einer Amplifikation liegen zusätzliche Kopien eines Gens vor.

Therapien gegen HER2-Veränderungen haben bei Lungenkrebs einen Nutzen gezeigt. Welche Wirkung zu erwarten ist, hängt von der konkreten Veränderung ab.

Die Nachweismethode muss zur gesuchten Veränderung passen. RNA-Tests sind für Fusionen hilfreich; Veränderungen der Genkopienzahl müssen gegebenenfalls bestätigt werden. Ältere PCR-Panels können Exon-20-Insertionen übersehen. Ein umfassendes NGS-Panel erhöht die Chance, mit einer Untersuchung möglichst viele relevante molekulare Eigenschaften des Tumors zu erfassen.

Marker für die Immuntherapie: PD-L1, TMB und MSI

PD-L1 in der Immunhistochemie

PD-L1 ist ein Protein, mit dessen Hilfe manche Tumoren die Aktivität von T-Zellen bremsen. Die Pathologie gibt den Tumor Proportion Score, kurz TPS, als Prozentwert an. Er beschreibt den Anteil der Tumorzellen, die für PD-L1 positiv gefärbt sind.

Höhere PD-L1-Werte gehen im Allgemeinen mit einer größeren Wahrscheinlichkeit einher, von Immuncheckpoint-Hemmern zu profitieren. Diese Medikamente lösen bestimmte Bremsen der Immunantwort. Ein TPS von 50 % oder mehr gilt häufig als hoch. Dennoch sprechen manche Tumoren mit niedrigem PD-L1-Wert an, während manche mit hohem Wert nicht ansprechen. Wie der Wert zu beurteilen ist, hängt auch von der Behandlungssituation ab. Die Metaanalyse von Zhang, Lin und Chen untersucht Immuntherapien vor einer Operation, nach einer Operation sowie Behandlungen, die beide Zeiträume umfassen. Ihre Ergebnisse gelten damit für bestimmte Behandlungssituationen. Zhang et al., 2025

Für den Nachweis werden unterschiedliche PD-L1-Antikörperklone und Testplattformen verwendet, beispielsweise 22C3 und SP263. Ihre Ergebnisse sind ähnlich, aber nicht identisch. Deshalb sollte im Befund stehen, welches Verfahren verwendet wurde. Kleine methodische Unterschiede können dazu führen, dass ein Wert knapp oberhalb oder unterhalb eines Grenzwerts liegt.

Tumormutationslast (TMB)

Die Tumormutationslast, englisch Tumor Mutational Burden oder TMB, schätzt, wie viele Mutationen im Tumorerbgut vorhanden sind. Tumoren, die mit Rauchen zusammenhängen, haben typischerweise eine höhere TMB. Dadurch können mehr veränderte Strukturen entstehen, die das Immunsystem als fremd erkennt.

Studien legen nahe, dass eine hohe TMB ein besseres Ansprechen auf Immuntherapien vorhersagen könnte. Allerdings unterscheiden sich Grenzwerte und Messverfahren zwischen Laboren. TMB kann daher zusätzliche Informationen liefern, sollte aber nicht allein über die Therapie entscheiden. Klempner et al., 2020

Mikrosatelliteninstabilität (MSI) und Mismatch-Reparatur (MMR)

Eine hohe Mikrosatelliteninstabilität, kurz MSI-high, ist bei Lungenkrebs selten. Sie weist darauf hin, dass die Reparatur von DNA-Fehlern gestört ist. Die Mismatch-Reparatur, kurz MMR, gehört zu diesen Reparatursystemen.

Über verschiedene Krebsarten hinweg sprechen Tumoren mit MSI-high häufig gut auf Immuntherapien an. Wenn ein NGS-Befund MSI-high oder einen MMR-Defekt ausweist, ist das deshalb für die ärztliche Beurteilung relevant. Klempner et al., 2020

Tumormarker im Blutserum: Ergänzung im Verlauf, kein Früherkennungstest

Tumormarker im Blut lassen sich vergleichsweise einfach bestimmen. Bei Lungenkrebs können sie zur Verlaufskontrolle beitragen, insbesondere bei neuroendokrinen Tumoren. Für die Früherkennung oder als alleinige Grundlage einer Diagnose werden sie jedoch nicht empfohlen. Um die Werte zu beurteilen, sind weitere Marker und klinische Befunde nötig.

  • CEA kann beim Adenokarzinom erhöht sein, aber auch bei Rauchenden und bei gutartigen Erkrankungen.
  • CYFRA 21-1 steht mit Plattenepithelkarzinomen in Zusammenhang und kann auch bei Nierenerkrankungen ansteigen.
  • SCC-Antigen ist ebenfalls mit Plattenepithelkarzinomen verbunden, kann aber auch bei nicht bösartigen Erkrankungen erhöht sein.
  • NSE und ProGRP werden häufiger beim SCLC und bei anderen neuroendokrinen Tumoren eingesetzt. Bei einer Hämolyse, also dem Zerfall roter Blutkörperchen in der Probe, kann NSE fälschlich erhöht sein.

Wenn diese Marker eingesetzt werden, ergänzen Veränderungen ihrer Werte die Bildgebung. Ein einzelner Wert lässt sich ohne die übrigen Befunde nur selten sinnvoll beurteilen.

Kleinzelliges Lungenkarzinom: Andere Biologie, neue Marker

Das SCLC wächst schnell, spricht oft rasch auf Chemotherapie an und kehrt häufig zurück. Klassische neuroendokrine Marker wie Synaptophysin, Chromogranin und INSM1 helfen dabei, seine Zelleigenschaften unter dem Mikroskop zu bestimmen. Blutmarker wie ProGRP und NSE können Hinweise auf die Krankheitsaktivität geben. Muley et al., 2024

PD-L1 sagt beim SCLC weniger zuverlässig voraus, ob eine Therapie anschlägt, als beim NSCLC. Ein neuerer Marker ist DLL3, ein Protein, das viele SCLC-Zellen bilden. Es dient als therapeutische Zielstruktur und wird genutzt, um Teilnehmende für neue Behandlungsansätze auszuwählen. Laufende Studien untersuchen, welche Patientengruppen am meisten profitieren. Serrano et al., 2024

Primäre Tumoren der Luftröhre und Bronchien

Primäre Trachealkarzinome sind selten. Für die Biomarkerdiagnostik sind insbesondere zwei Formen relevant:

  • Das Plattenepithelkarzinom der Luftröhre hat biologische Gemeinsamkeiten mit Plattenepithelkarzinomen der Lunge. Eine PD-L1-Untersuchung kann helfen einzuschätzen, ob eine Immuntherapie infrage kommt.
  • Das adenoid-zystische Karzinom (ACC) weist häufig Rearrangements von MYB oder MYBL1 auf und kann c-KIT exprimieren, also dieses Protein bilden. Ein molekularer Nachweis kann die Diagnose unterstützen und für klinische Studien relevant sein.

Eine weitere seltene Tumorart ist das mukoepidermoide Karzinom der Bronchien. Es kann eine CRTC1-MAML2-Fusion aufweisen. Diese Tumoren verhalten sich anders als ein typisches NSCLC. Welche Biomarkeruntersuchung sinnvoll ist, setzt deshalb voraus, dass die Tumorart korrekt bestimmt wurde.

Liquid Biopsy: Wann Blut eine Gewebeuntersuchung ergänzen oder ersetzen kann

Eine Liquid Biopsy sucht nach DNA-Fragmenten des Tumors im Blut. Sie kann therapeutisch angreifbare Mutationen und Veränderungen nachweisen, die eine Resistenz erklären. Bei neu diagnostiziertem fortgeschrittenem NSCLC kann ein positiver Befund eine Therapieentscheidung beschleunigen, während die Gewebeergebnisse noch ausstehen.

Ein negativer Befund schließt Mutationen dagegen nicht aus. Möglicherweise gibt der Tumor nur wenig DNA ins Blut ab. Die Gewebeuntersuchung bleibt der Referenzstandard, insbesondere bei Genfusionen und wenn das Ergebnis die Wahl der ersten Therapie bestimmen soll. Rolfo et al., 2018

Die Aussagekraft einer Liquid Biopsy hat mehrere Grenzen:

  • Klonale Hämatopoese: Altersbedingte Mutationen in blutbildenden Zellen können wie Tumormutationen aussehen. Erfahrene Labore versuchen, sie herauszufiltern. Selten lässt sich dennoch nicht eindeutig zuordnen, aus welchen Zellen eine Veränderung stammt.
  • Geringe DNA-Abgabe: Bei frühen Erkrankungsstadien, ausschließlich im Brustkorb gelegenen Tumoren oder bereits behandelter Erkrankung können falsch negative Ergebnisse auftreten.
  • Unterschiede zwischen Tests: Panels unterscheiden sich bei den untersuchten Genen, der Sequenziertiefe und der bioinformatischen Auswertung. Ergebnisse verschiedener Anbieter lassen sich deshalb nicht immer unmittelbar vergleichen.

Minimale Resterkrankung (MRD) und Kontrolle des Therapieansprechens

Tests auf minimale Resterkrankung, englisch Minimal Residual Disease oder MRD, suchen nach kleinsten Mengen von Tumor-DNA nach einer Operation oder einer kombinierten Chemo- und Strahlentherapie. Die dafür verwendeten Verfahren sind sehr empfindlich. Häufig suchen sie gezielt nach Veränderungen, die zuvor im Tumor der jeweiligen Person nachgewiesen wurden. Solche Tests heißen „tumorinformiert“.

In der Forschung und in ausgewählten klinischen Situationen kann es zusätzliche Hinweise auf den weiteren Verlauf geben, wenn nach einer Behandlung keine ctDNA mehr nachweisbar ist. Ein erneuter Nachweis kann einen Rückfall mitunter Monate vor der Bildgebung ankündigen. Bei Lungenkrebs ist die MRD-Diagnostik jedoch noch kein allgemein etablierter Standard. Für Behandlungsentscheidungen bleiben die klinische Situation und die Bildgebung maßgeblich. Chaudhuri et al., 2017

Wenn Resistenzen entstehen: Warum erneute Tests wichtig sind

Eine zunächst wirksame zielgerichtete Therapie kann ihre Wirkung verlieren, wenn sich die molekularen Eigenschaften des Tumors verändern. Dazu gehören zusätzliche Mutationen an anderen Positionen von EGFR oder ALK, eine MET-Amplifikation, neue Genfusionen oder eine Umwandlung des Tumortyps. So kann beispielsweise aus einem Adenokarzinom ein Tumor mit kleinzelligen Eigenschaften werden.

Wenn der Krebs nach einem guten Ansprechen wieder wächst, kann das Behandlungsteam mit einer erneuten Biopsie nach solchen Veränderungen suchen. Ist eine Gewebeentnahme nicht möglich, kann eine Liquid Biopsy manche Resistenzmechanismen erfassen. Die Arbeit von Wang et al. behandelt speziell Resistenzen gegen KRAS-gerichtete Hemmstoffe. Sie belegt damit nicht allein die hier beschriebenen Mechanismen bei EGFR und ALK. Wang et al., 2025

Was ein aussagekräftiges Testergebnis beeinflusst

Bei der Tumordiagnostik müssen Probenentnahme, Pathologie und molekulares Labor aufeinander abgestimmt sein. Mehrere Faktoren beeinflussen, wie zuverlässig sich Veränderungen nachweisen lassen:

  • Tumorzellgehalt: Die Pathologie schätzt den Anteil der Tumorzellen in der Probe. Ist er sehr niedrig, können Mutationen so stark verdünnt sein, dass sie schwerer nachweisbar sind.
  • Fixierung und Verarbeitung: Bestimmte Entkalkungsmittel schädigen DNA. Eine fachgerechte Formalinfixierung trägt dazu bei, sie zu erhalten.
  • RNA oder DNA: Fusionen und Spleißveränderungen lassen sich mit RNA-basierten Methoden häufig besser erfassen.
  • Umfang des Tests: Breite Panels verringern das Risiko, eine seltene, aber therapeutisch relevante Veränderung zu übersehen.
  • Bearbeitungszeit: PD-L1-Ergebnisse liegen häufig innerhalb weniger Tage vor; ein vollständiges NGS-Ergebnis kann 1 bis 3 Wochen dauern.

Erscheint ein Befund unvollständig, kann das ärztliche Team beim Labor nachfragen, ob die Probe geeignet war und ob der Test die entscheidenden Gene erfasst hat. Je nach Situation kann ein ergänzendes RNA-Fusionspanel oder eine erneute Probenentnahme mehr Klarheit schaffen.

Risiken, Schadstoffbelastung und die Aussagegrenzen von Biomarkern

Rauchen verursacht viele der DNA-Veränderungen, die bei Lungenkrebs beobachtet werden. Das erklärt mit, weshalb Tumoren bei Rauchenden häufig eine höhere TMB aufweisen. Diese kann bei der Beurteilung einer Immuntherapie eine Rolle spielen. Auch Radon in Wohnräumen und an bestimmten Arbeitsplätzen, Asbest und Luftverschmutzung tragen zum Erkrankungsrisiko bei.

Tumorbiomarker beschreiben Eigenschaften des vorhandenen Tumors; frühere Schadstoffbelastungen messen sie nicht unmittelbar. Ein Nahrungsergänzungsmittel kann diese Zusammenhänge nicht aufheben. Risiken verändern sich über längere Zeiträume. Die Entscheidung über eine Krebstherapie richtet sich nach dem aktuellen molekularen Profil des Tumors und weiteren klinischen Befunden. Ein einzelner Vitaminwert im Blut reicht dafür nicht aus.

Besondere Situationen

  • Bei Menschen mit Lungenadenokarzinom, die nie geraucht haben, ist die Wahrscheinlichkeit einer therapeutisch angreifbaren Treiberveränderung wie EGFR, ALK, ROS1 oder RET erhöht.
  • Bei Frauen und Menschen ostasiatischer Abstammung kommen EGFR-Mutationen häufiger vor. Zhang et al., 2016
  • Wenn sich der Krebs ins Gehirn oder in die weichen Hirn- und Rückenmarkshäute ausbreitet, kommt es darauf an, ob ein Wirkstoff das zentrale Nervensystem erreicht. Die Ausbreitung in diese Häute heißt leptomeningeale Ausbreitung. Manche zielgerichteten Medikamente erreichen das zentrale Nervensystem. In seltenen Situationen kann ctDNA aus der Gehirn-Rückenmark-Flüssigkeit beim Nachweis helfen, wenn übliche Biopsien nicht möglich sind.
  • Bei einem Pleuraerguss, einer Flüssigkeitsansammlung zwischen Lunge und Brustwand, können aus der Flüssigkeit hergestellte Zellblöcke gut für PD-L1- und NGS-Untersuchungen geeignet sein. Dafür müssen ausreichend viele Tumorzellen vorhanden sein.

Wie das Behandlungsteam die Ergebnisse einordnet

Das Behandlungsteam beurteilt Biomarkerbefunde zusammen mit dem Erkrankungsstadium, der Bildgebung, früheren Behandlungen und dem allgemeinen Gesundheitszustand. Je nach Befund ergeben sich unterschiedliche Konsequenzen:

  • Bei hohem PD-L1-Wert ohne therapeutisch angreifbare Treiberveränderung kann eine Immuntherapie Vorrang haben.
  • Bei einer passenden, therapeutisch angreifbaren Treibermutation steht in der entsprechenden Behandlungssituation meist eine zielgerichtete Therapie im Vordergrund, unabhängig vom PD-L1-Wert.
  • Zusätzliche Mutationen in STK11 oder KEAP1 können auf einen ungünstigeren Verlauf hinweisen. Sie können in die Überlegungen zu Kombinationstherapien und einer engmaschigeren Kontrolle einfließen.
  • Steigende ctDNA-Werte bei unveränderter Bildgebung können Anlass für eine sorgfältigere Verlaufskontrolle sein. In den meisten Situationen rechtfertigen sie allein keinen Therapiewechsel.

Untersuchungen großer Forschungskonsortien und Daten aus der Versorgungspraxis zeigen, dass eine auf eine validierte Treiberveränderung abgestimmte Therapie die Behandlungsergebnisse verbessern kann. Leitlinienorganisationen wie NCCN und ESMO empfehlen deshalb bei fortgeschrittenem nichtplattenepithelialem NSCLC und ausgewählten Plattenepithelkarzinomen eine breite molekulare Diagnostik zu Beginn. Wird eine Zielstruktur übersehen, kann eine geeignete Behandlungsoption ungenutzt bleiben.

Häufige Fragen kurz beantwortet

Ist PD-L1 der einzige Test für die Immuntherapie?

Nein. PD-L1 wird am häufigsten verwendet und bleibt bei Lungenkrebs der wichtigste immunhistochemische Marker für diese Frage. TMB und MSI können zusätzliche Informationen liefern.

Können Bluttests zur Früherkennung bereits CT-Untersuchungen ersetzen?

Derzeit nicht. Die Niedrigdosis-CT ist ein etabliertes Früherkennungsverfahren für Menschen mit hohem Risiko. In randomisierten Studien hat sie die Zahl der Todesfälle durch Lungenkrebs gesenkt. Blutbasierte Tests auf mehrere Krebsarten werden erforscht, sind aber nicht als Ersatz für die Lungenkrebsfrüherkennung mittels CT empfohlen.

Was passiert, wenn die Biopsie zu klein für alle Untersuchungen ist?

Labore teilen das vorhandene Gewebe häufig so ein, dass besonders aussagekräftige Tests Vorrang haben. Eine Liquid Biopsy kann fehlende Informationen liefern. Mitunter ist eine erneute Biopsie sinnvoll, um Befunde zu gewinnen, die für die Behandlung entscheidend sind.

Unterscheiden sich Ergebnisse zwischen Laboren?

Ja. Besonders bei TMB und PD-L1 können sich Methoden und Grenzwerte unterscheiden. Akkreditierte Labore und dieselbe Testplattform bei Verlaufsmessungen helfen, methodisch bedingte Schwankungen zu begrenzen.

Was sich für das Behandlungsgespräch festhalten lässt

  • Klären, ob eine umfassende DNA- und RNA-Untersuchung erfolgt ist, einschließlich Genfusionen und MET-Exon-14-Skipping.
  • Prüfen, ob PD-L1 untersucht wurde, und sowohl den Prozentwert als auch das verwendete Testverfahren festhalten.
  • Wenn eine Behandlung nicht mehr wirkt, eine erneute Gewebe- oder Liquid Biopsy zur Suche nach Resistenzmechanismen besprechen.
  • Serumtumormarker zusammen mit der Bildgebung als Informationen zum Verlauf beurteilen. Als alleinige Entscheidungsgrundlage reichen sie nicht aus.
  • Befunde gemeinsam aufbewahren, damit das Behandlungsteam den gesamten zeitlichen Verlauf der Untersuchungen nachvollziehen kann.

Kurzes Glossar für den Befund

  • Treibermutation: eine genetische Veränderung, die das Tumorwachstum aktiv fördert.
  • Fusion/Rearrangement: eine Neuverknüpfung von Genabschnitten, bei der unter anderem zwei Gene miteinander verbunden werden können und ein abnormes Signal entsteht.
  • Amplifikation: zusätzliche Kopien eines Gens, die dessen Wirkung häufig verstärken.
  • PD-L1-TPS: der prozentuale Anteil der Tumorzellen, die sich positiv für PD-L1 anfärben.
  • TMB: die Zahl der Mutationen pro Megabase untersuchter DNA, also pro einer Million DNA-Bausteinen.

Aussagekraft der Quellen und Einschränkungen

Die Literatur umfasst Übersichtsarbeiten, eine Einzelfallbeschreibung, Untersuchungen zu Nachweisverfahren und Studien zu bestimmten Behandlungssituationen. Diese Arbeiten beantworten unterschiedliche Fragen: Ein zuverlässiger Biomarkertest belegt für sich genommen noch nicht, dass eine darauf abgestimmte Therapie wirkt.

Auch die untersuchten Tumorveränderungen und Behandlungssituationen begrenzen die Aussagen. Giménez-Capitán et al. untersuchen Nachweisverfahren für ALK-, ROS1- und RET-Fusionen sowie METΔex14. NTRK-Fusionen und die Wirksamkeit aller genannten Hemmstoffe sind damit nicht abgedeckt. Die PD-L1-Metaanalyse von Zhang, Lin und Chen betrifft neoadjuvante, adjuvante und perioperative Immuntherapien, also Behandlungen vor, nach beziehungsweise rund um eine Operation. Wang et al. befassen sich mit KRAS-Resistenzen; ihre Arbeit belegt nicht allein sämtliche beschriebenen Resistenzmechanismen bei EGFR und ALK.

Was Biomarker für die Versorgung leisten können

Biomarker beschreiben einen Tumor genauer als die Krebsdiagnose allein. Bei Lungen-, Bronchial- und Luftröhrenkrebs können sie helfen, zielgerichtete Therapien und Immuntherapien auszuwählen und Veränderungen während der Behandlung zu erkennen. Dadurch stehen heute Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung, die vor einem Jahrzehnt noch nicht in dieser Form bestanden.

Ob ein Ergebnis für die Behandlung hilfreich ist, hängt vom passenden Test, der Qualität der Probe und der gesamten Erkrankungssituation ab. Im Behandlungsgespräch lässt sich klären, welche Konsequenzen die vorhandenen Befunde haben und welche Fragen noch offen sind.

Häufig gestellte Fragen

Was bedeutet eine EGFR-Mutation für die Behandlung von Lungenkrebs?

Sensibilisierende EGFR-Mutationen, am häufigsten Exon-19-Deletionen und L858R, halten das EGFR-Wachstumssignal dauerhaft aktiv. Ihr Nachweis lässt häufig ein gutes Ansprechen auf passende EGFR-Tyrosinkinasehemmer erwarten. Diese Medikamente blockieren die Signalübertragung des Rezeptors und können selbst bei fortgeschrittener Erkrankung eine rasche Tumorverkleinerung bewirken.

EGFR-Mutationen kommen bei Menschen, die nie geraucht haben, bei Frauen und bei Menschen ostasiatischer Abstammung häufiger vor, sind aber in allen Gruppen möglich. Im Verlauf können zusätzliche Mutationen wie T790M oder C797S sowie alternative Signalwege Resistenzen verursachen. Wenn die Erkrankung fortschreitet, kann eine erneute Untersuchung helfen, die weitere Therapie auszuwählen. Seltenere Varianten wie Exon-20-Insertionen, G719X, L861Q und S768I reagieren unterschiedlich empfindlich auf die verschiedenen Generationen von EGFR-Hemmern.

Wie unterscheidet sich ein ALK-Rearrangement von einer EGFR-Mutation?

Bei einem ALK-Rearrangement entsteht eine Genfusion; es handelt sich nicht um eine Punktmutation. Die Fusion führt zu einer ungewöhnlichen Aktivierung der ALK-Kinase, eines Enzyms der zellulären Signalübertragung. Nachweisen lässt sie sich mittels FISH, IHC oder RNA-basiertem NGS. Tumoren mit dieser Veränderung können auf ALK-Hemmer ansprechen. EGFR-Hemmer richten sich gegen eine andere Zielstruktur.

ALK-Rearrangements treten typischerweise bei jüngeren Menschen mit Adenokarzinom auf, die nie oder nur wenig geraucht haben. ALK-Hemmer können ausgeprägte und lang anhaltende Tumorrückbildungen bewirken. Einige Wirkstoffe sind auch gegen Hirnmetastasen wirksam. Häufig entstehen Resistenzen durch weitere ALK-Mutationen oder alternative Signalwege. Eine erneute molekulare Untersuchung kann helfen, einen geeigneten Hemmer einer nachfolgenden Generation auszuwählen.

Warum lässt sich MET-Exon-14-Skipping mit RNA-basierten Tests häufig zuverlässiger nachweisen?

MET-Exon-14-Skipping ist eine Spleißveränderung, bei der Exon 14 in der verarbeiteten RNA fehlt. Dadurch wird der MET-Rezeptor nicht mehr regulär abgebaut. RNA-basierte Verfahren erfassen unmittelbar, was beim veränderten Spleißen entsteht. Sie weisen es häufig zuverlässiger nach als reine DNA-Sequenzierungspanels, die relevante Veränderungen an Spleißstellen übersehen können. Ein DNA-basierter Nachweis ist dennoch möglich.

Weil Exon 14 ausgelassen wird, bleiben MET-Signale aktiv. Entsprechende Tumoren können deshalb auf MET-Hemmer ansprechen. Viele NGS-Panels enthalten inzwischen RNA-Komponenten, um Spleißveränderungen wie MET-Exon-14-Skipping und Genfusionen von ALK, ROS1, RET und NTRK zu erfassen. Bei reinen DNA-Panels können solche Veränderungen unentdeckt bleiben.

Was ist der PD-L1-TPS, und wie beeinflusst er die Entscheidung für eine Immuntherapie?

Der PD-L1 Tumor Proportion Score (TPS) misst den prozentualen Anteil der Tumorzellen, die sich positiv für PD-L1 anfärben. Ein TPS ≥ 50 % geht mit einer höheren Wahrscheinlichkeit einher, von Immuncheckpoint-Hemmern zu profitieren. In einer passenden Behandlungssituation kann dieser Befund für eine Monotherapie sprechen, also für eine Behandlung mit einem einzelnen Wirkstoff. Bei niedrigeren Werten ist die Wahrscheinlichkeit eines Ansprechens geringer, aber nicht null.

Der bei Lungenkrebs verwendete TPS unterscheidet sich vom Combined Positive Score (CPS), der bei Magen-, Speiseröhren- und Gebärmutterhalskrebs verwendet wird. Beim TPS werden nur Tumorzellen gezählt, keine Immunzellen. Der PD-L1-Wert kann sich zudem unter einer Behandlung verändern. Verschiedene Antikörperklone wie 22C3, 28-8 und SP142 sind nicht vollständig austauschbar. Bei KRAS G12C können zusätzliche Mutationen in STK11 oder KEAP1 das Ansprechen auf eine Immuntherapie trotz hoher PD-L1-Werte abschwächen.

Was bedeutet KRAS G12C bei Lungenkrebs, und bei wem kommt es vor?

KRAS G12C ist eine bestimmte Mutation im KRAS-Gen und ein therapeutisch angreifbarer onkogener Treiber beim nichtkleinzelligen Lungenkarzinom. Sie steht insbesondere mit früherem Tabakkonsum in Zusammenhang. KRAS-Mutationen sind in westlichen NSCLC-Populationen die häufigsten Treiberveränderungen. Für den Untertyp G12C sind zielgerichtete Medikamente zugelassen, die KRAS-G12C-Hemmer. Menschen mit dieser Mutation können in der jeweils zugelassenen Behandlungssituation davon profitieren.

Zusätzliche Mutationen wie STK11 oder KEAP1 können das Ansprechen auf Immuntherapien und den gesamten Krankheitsverlauf beeinflussen. KRAS-Mutationen können außerdem T-Zellen im Tumor in ihrer Funktion beeinträchtigen und eine Tumorumgebung begünstigen, die die Immunabwehr unterdrückt. Deshalb werden Kombinationstherapien für diese Patientengruppe untersucht.

Wie funktioniert eine Liquid Biopsy mit ctDNA bei Lungenkrebs?

Eine Liquid Biopsy weist zirkulierende Tumor-DNA im Blut nach. Mithilfe von NGS sucht sie nach Mutationen, Genfusionen und Veränderungen der Genkopienzahl, ohne dass dafür eine Gewebeprobe entnommen werden muss. Das kann besonders hilfreich sein, wenn wenig Gewebe vorhanden ist oder wenn die Erkrankung fortschreitet und nach Resistenzen gesucht wird.

Ein negatives Ergebnis schließt eine Mutation jedoch nicht aus: Möglicherweise gibt der Tumor zu wenig DNA ins Blut ab. Am zuverlässigsten ist die ctDNA-Untersuchung für häufige Punktmutationen, etwa in EGFR und KRAS. Beim Nachweis von ALK-, ROS1-, RET- und NTRK-Fusionen ist sie weniger empfindlich als eine RNA-Untersuchung aus Tumorgewebe. Schreitet die Erkrankung fort, kann eine Liquid Biopsy Resistenzmutationen wie EGFR T790M oder C797S erkennen und damit helfen, eine nachfolgende Therapie auszuwählen.

Was bedeutet ERBB2/HER2 bei Lungenkrebs, und worin liegt der Unterschied zu Brustkrebs?

Bei Lungenkrebs gehören Exon-20-Insertionen und Genamplifikationen zu den relevanten HER2-Veränderungen. HER2 ist auch unter dem Gennamen ERBB2 bekannt. Bei Brustkrebs stehen häufig eine HER2-Überexpression, also eine vermehrte Bildung des Proteins, oder eine Amplifikation im Vordergrund. Trotz dieser Überschneidungen sind die Befunde therapeutisch nicht gleichzusetzen.

Herkömmliche HER2-gerichtete Antikörper, die bei Brustkrebs wirksam sind, zeigen bei Lungenkrebs weniger Wirksamkeit. Neuere Antikörper-Wirkstoff-Konjugate haben dagegen bei NSCLC mit bestimmten HER2-Veränderungen Aktivität gezeigt. Bei solchen Konjugaten ist ein Wirkstoff an einen Antikörper gekoppelt, der eine Zielstruktur auf der Tumorzelle erkennt. Welche Behandlung infrage kommt, hängt von der konkreten Veränderung ab.

HER2-Tests sind besonders relevant bei Menschen mit Adenokarzinom, die nie geraucht haben und bei denen andere häufige Treibermutationen fehlen. Diese Merkmale sind jedoch keine alleinigen Voraussetzungen für eine Untersuchung.

Welche Biomarker sind beim kleinzelligen Lungenkarzinom (SCLC) relevant?

Beim SCLC sind andere Biomarker relevant als beim NSCLC. Das SCLC hängt eng mit Rauchen zusammen und weist neuroendokrine Marker auf, darunter Synaptophysin, Chromogranin A und CD56, auch NCAM genannt. Die beim NSCLC üblichen therapeutisch angreifbaren Treiberveränderungen in EGFR, ALK oder ROS1 sind beim SCLC keine typischen Behandlungsgrundlagen.

Ist das mikroskopische Erscheinungsbild nicht eindeutig, kann eine immunhistochemische Untersuchung neuroendokriner Marker die Diagnose unterstützen. DLL3 ist ein Oberflächenmarker, den die meisten SCLC-Tumoren bilden. Er dient als therapeutische Zielstruktur und wurde unter anderem für Antikörper-Wirkstoff-Konjugate untersucht. Allerdings ist nicht jede DLL3-gerichtete Therapie ein solches Konjugat, und ein positiver Test allein legt keine bestimmte Behandlung fest.

PD-L1 hat beim SCLC einen geringeren Vorhersagewert als beim NSCLC. Die Tumormutationslast (TMB) kann zusätzliche Informationen liefern, um einen möglichen Nutzen durch Immuntherapie einzuschätzen.

Literatur