Biomarker beim kutanen Melanom: Was Befunde über Diagnose, Risiko und Behandlung aussagen

Welche Biomarker helfen bei einem Melanom der Haut, und was sagen sie aus? Gewebemerkmale und bestimmte Proteine helfen bei der Diagnose. Die Tumordicke, eine Ulzeration und der Befund der Wächterlymphknoten geben Hinweise auf das Ausbreitungs- und Rückfallrisiko. Genveränderungen können Behandlungsmöglichkeiten aufzeigen; Blutwerte und Bildgebung ergänzen die Verlaufskontrolle. Welcher Befund wichtig ist, hängt also von der jeweiligen Frage ab.

Ein Melanom entsteht in pigmentbildenden Zellen. Betrifft es die Haut, spricht man von einem kutanen Melanom. Biomarker sind messbare Merkmale der Erkrankung. Sie helfen dem Behandlungsteam, die Diagnose zu stellen, das Stadium zu bestimmen, den Verlauf zu beobachten und die Erfolgsaussichten bestimmter Therapien einzuschätzen. So liefern sie Informationen, die sich am sichtbaren Hautbefund allein nicht ablesen lassen. Janka et al., 2024

Was gilt als Biomarker beim Melanom?

Biomarker lassen sich im Gewebe, im Blut oder durch bildgebende Untersuchungen erfassen. Dazu gehören molekulare Veränderungen wie eine Genmutation ebenso wie klinische oder am Gewebe messbare Merkmale, etwa die Tumordicke. Beim Melanom erfüllen sie mindestens eine von drei Aufgaben: Sie unterstützen die mikroskopische Diagnose, helfen bei der Einschätzung des Ausbreitungs- und Rückfallrisikos oder geben Hinweise darauf, welche Therapien nutzen könnten. Da kein Marker alle Aufgaben erfüllt, werden mehrere Befunde gemeinsam beurteilt. Gershenwald et al., 2017

Diagnose unter dem Mikroskop: Wie die Pathologie ein Melanom erkennt

Die meisten Melanome werden anhand einer Hautbiopsie diagnostiziert. Dafür untersucht die Pathologie eine Gewebeprobe, häufig ergänzt durch eine Immunhistochemie. Bei diesem Verfahren machen Antikörper bestimmte Proteine in den Zellen sichtbar. Diese diagnostischen Biomarker helfen, ein Melanom von ähnlich aussehenden Veränderungen zu unterscheiden, wenn das Gewebebild unter dem Mikroskop allein keine eindeutige Diagnose erlaubt.

Im Befund können unter anderem folgende Marker stehen:

S100 und SOX10: Beide weisen melanozytäre, also pigmentzellartige Zellen mit hoher Empfindlichkeit nach. SOX10 ist dabei spezifischer als S100. Eine starke positive Färbung kann die Diagnose eines Melanoms stützen. Für sich allein ist jedoch keiner der beiden Marker vollständig spezifisch; ein positiver Befund beweist daher kein Melanom. Saleem et al., 2022
Melan-A (MART-1) und HMB-45: Melan-A hat eine ähnliche Empfindlichkeit wie S100, fehlt jedoch bei spindelzelligen und desmoplastischen Melanomen. HMB-45 ist weniger empfindlich als S100, kann aber helfen, täuschend unauffällige kleinzellige und nävusähnliche Varianten zu bestätigen. Beide Marker werden häufig zusammen mit S100 oder SOX10 eingesetzt.
PRAME: Dieses neuere Markerprotein wird in Melanomen häufig stärker gebildet als in gutartigen Nävi, also Muttermalen. Es kann die Einordnung unklarer Befunde unterstützen, erlaubt aber keine fehlerfreie Unterscheidung.
Ki-67: Dieser Marker erfasst die Zellvermehrung. Ein hoher Ki-67-Index stützt den Verdacht auf Bösartigkeit, wenn zugleich die Morphologie, also das Erscheinungsbild von Zellen und Gewebe, dafür spricht.

Die Färbungen machen jeweils bestimmte Zellmerkmale sichtbar. Ihre Bedeutung ergibt sich erst zusammen mit dem übrigen Befund. Entzündliche Hauterkrankungen, Sonnenschäden und manche gutartigen Muttermale können zu Fehlinterpretationen führen, wenn eine einzelne Färbung isoliert betrachtet wird. Für die endgültige Diagnose werden deshalb der mikroskopische Gewebeaufbau, die Marker und das klinische Bild zusammengeführt.

Der Pathologiebefund: Welche Merkmale Hinweise auf die Prognose geben

Nach der Diagnose helfen bestimmte Tumormerkmale einzuschätzen, wie sich ein Melanom wahrscheinlich verhalten wird. Solche prognostischen Biomarker bilden die Grundlage der weltweit verwendeten 8. Auflage des AJCC-Stadiensystems, einer Einteilung der Krankheitsausbreitung. In dieser Auflage gehört die Mitoserate nicht mehr zu den Kriterien der T-Kategorie, die den Primärtumor beschreibt. Gershenwald et al., 2017

Wichtige Angaben im Pathologiebefund sind:

Breslow-Dicke: Sie beschreibt die in Millimetern gemessene Tiefe des Melanoms und gilt als stärkster einzelner Prädiktor des Primärtumors, also als dessen aussagekräftigstes einzelnes Merkmal zur Risikovorhersage. Mit zunehmender Dicke steigt die Wahrscheinlichkeit einer Ausbreitung in Lymphknoten und eines Rückfalls. Balch et al., 2009
Ulzeration: Damit ist eine Unterbrechung der Hautoberfläche über dem Tumor gemeint. Sie weist unabhängig von der Tumordicke auf ein aggressiveres Verhalten hin. Gershenwald et al., 2017
Mitoserate: Sie gibt die Zahl sich teilender Zellen pro Quadratmillimeter an. Höhere Werte weisen auf ein schnelleres Wachstum hin. Thompson et al., 2011
Mikrosatelliten: Das sind kleine Ansammlungen von Melanomzellen in der Nähe des Haupttumors. Sie gehen mit einem höheren Risiko für eine Ausbreitung in Lymphknoten und entfernte Körperregionen einher.
Resektionsränder: An ihnen lässt sich erkennen, ob am Rand der entnommenen Gewebeprobe noch Melanomzellen liegen. Solche positiven Ränder verändern die Tumorbiologie nicht, sind aber für die Planung einer weiteren Operation wichtig.
Lymphovaskuläre oder perineurale Invasion: Diese Begriffe bedeuten, dass Melanomzellen in kleinen Blut- oder Lymphgefäßen beziehungsweise entlang von Nerven nachweisbar sind. Die Befunde sind seltener, gehen aber mit einem höheren Risiko einher.

Der Wächterlymphknotenstatus und eine Ulzeration können die Stadieneinteilung und die anschließenden Entscheidungen wesentlich verändern. Zur Untersuchung der Wächterlymphknoten werden operativ Proben aus dem ersten Lymphknotenabflussgebiet des Tumors entnommen. Darin lassen sich mikroskopische Absiedlungen erkennen, die in der Bildgebung nicht sichtbar sind. Der Eingriff dient der Stadienbestimmung und ist keine eigenständige systemische, also im ganzen Körper wirkende Behandlung. Eine Ulzeration führt innerhalb der jeweiligen Dickenkategorie zu einer höheren Einstufung: In großen Bevölkerungsstudien war sie mit aggressiverem Tumorverhalten verbunden. Gershenwald et al., 2017, Wong et al., 2018

Das Stadium als Biomarker: Wie aus Befunden eine Risikoeinschätzung wird

Die AJCC-Stadien sind überprüfte Risikokategorien, die auf Daten von Zehntausenden Erkrankten beruhen. Vereinfacht stehen Stadium I und II für örtlich begrenzte Tumoren, Stadium III für eine regionale Ausbreitung, etwa in Lymphknoten, und Stadium IV für Fernmetastasen. In die Klassifikation des Stadiums IV fließt auch der Blutwert der Laktatdehydrogenase (LDH) ein. Erhöhte Werte hängen mit einer größeren Tumorlast, also einer größeren Menge an Tumorgewebe im Körper, und einer ungünstigeren Prognose zusammen.

Die Stadieneinteilung führt die wichtigsten Biomarker zusammen und hilft, das Ausgangsrisiko abzuschätzen. Davon hängen die Intensität der Nachsorge und bei fortgeschrittener Erkrankung auch Entscheidungen über systemische Therapien ab. Gershenwald et al., 2017, Janka et al., 2024

Prädiktive Gewebebiomarker: Welche Mutationen die Behandlung beeinflussen

Das Erbgut, die DNA, eines Melanoms weist häufig charakteristische Schäden durch ultraviolette Strahlung auf. Einige der zahlreichen genetischen Veränderungen sind unmittelbar für die Behandlung relevant. Sie werden als prädiktive Biomarker bezeichnet, weil sie Hinweise auf den möglichen Nutzen einer Therapie geben und damit deren Auswahl unterstützen können. Cheng et al., 2018

BRAF-Mutationen kommen bei ungefähr 40 bis 50 % der fortgeschrittenen, nicht operativ entfernbaren oder metastasierten Melanome vor. Am häufigsten ist V600E, gefolgt von V600K. Diese Mutationen aktivieren den MAPK-Signalweg, der Wachstumssignale innerhalb der Zelle weiterleitet. Bei fortgeschrittener Erkrankung kann ihr Nachweis auf ein mögliches Ansprechen auf eine kombinierte BRAF- und MEK-Hemmung hinweisen. Cheng et al., 2018
NRAS-Mutationen kommen bei etwa 15 bis 20 % vor und aktivieren ähnliche Signalwege. Eine zugelassene Therapie, die sich spezifisch gegen NRAS richtet, ist durch die hier zitierten Arbeiten nicht belegt. Der Befund kann für eine Studienteilnahme und die Einschätzung der Prognose relevant sein.
NF1-Veränderungen sind bei älteren Erwachsenen häufiger. Auch sie aktivieren den MAPK-Signalweg und prägen dadurch die Tumorbiologie. Eine zugelassene, spezifisch gegen diese Veränderungen gerichtete Therapie ist durch die hier zitierten Arbeiten ebenfalls nicht belegt.
KIT-Mutationen treten häufiger bei akralen Melanomen an Handflächen, Fußsohlen oder im Nagelbereich auf. Sie finden sich auch häufiger bei Schleimhautmelanomen und bei Melanomen chronisch sonnengeschädigter Haut. Bestimmte aktivierende Mutationen können therapeutisch nutzbar sein. Curtin et al., 2006
Mutationen im TERT-Promotor, einer regulatorischen Region des TERT-Gens, sind bei Melanomen häufig. Sie hängen mit dem Fortschreiten des Tumors zusammen, werden aber noch nicht routinemäßig zur Therapieauswahl herangezogen.

Welche Veränderungen ein Test erfasst, hängt vom Verfahren ab. BRAF lässt sich immunhistochemisch mit dem Antikörper VE1 untersuchen. Dieser erkennt das V600E-Protein mit hoher Empfindlichkeit und liefert rasch Ergebnisse, erfasst aber andere Varianten wie V600K nicht. PCR-basierte Tests weisen häufige Mutationsstellen, sogenannte Hotspots, schnell nach. Next-Generation Sequencing (NGS) untersucht viele DNA-Abschnitte parallel und kann so mehrere Gene in einem Durchgang analysieren. Dabei lassen sich auch seltenere Varianten und zusätzliche Mutationen erkennen, die für Studien oder die Prognose relevant sein können.

Die Qualität der Probe, ihr Tumorzellanteil und eine vorherige Entkalkung des Gewebes können die Genauigkeit der Untersuchung beeinträchtigen. Passt das Ergebnis nicht zum klinischen Bild, kann ein anderes Testverfahren zur Bestätigung sinnvoll sein. Cheng et al., 2018

Immunbiomarker: PD-L1, TMB und die Grenzen der Vorhersage

Immuntherapien haben die Behandlungsergebnisse beim fortgeschrittenen Melanom verändert. Immunbiomarker sollen helfen einzuschätzen, wer davon profitieren könnte. Wie gut das gelingt, unterscheidet sich je nach Marker:

PD-L1-Expression in der Immunhistochemie: Die Expression beschreibt, in welchem Maß dieses Protein gebildet wird. Bei manchen Krebsarten können höhere Mengen mit einer größeren Wahrscheinlichkeit für ein Therapieansprechen zusammenhängen. Beim Melanom profitieren jedoch Menschen mit unterschiedlichen PD-L1-Werten von PD-1-Blockern. Ein PD-L1-Test ist deshalb keine generelle Voraussetzung für deren Einsatz. Verschiedene Antikörperklone und Bewertungssysteme erschweren den Vergleich von Ergebnissen. Zudem können sich innerhalb derselben Tumorprobe Bereiche mit unterschiedlicher PD-L1-Expression finden. Reschke et al., 2025
Tumormutationslast (TMB): Sie bezeichnet die Zahl der Mutationen im Tumorerbgut. Melanome weisen aufgrund von UV-Schäden häufig eine hohe TMB auf. Auf Gruppenebene steht dies mit einem Ansprechen auf Immuntherapie in Zusammenhang. Für einen einzelnen Menschen lässt sich daraus jedoch nur eine Wahrscheinlichkeit ableiten, keine sichere Ja-oder-Nein-Antwort. Hinzu kommt, dass Labore unterschiedliche Grenzwerte und Messplattformen verwenden. Ning et al., 2022
MMR-/MSI-Status: Ein Defekt der DNA-Fehlpaarungsreparatur, kurz MMR, kann zu einer sogenannten Mikrosatelliteninstabilität (MSI) führen. Solche Reparaturdefekte sind beim kutanen Melanom selten. Ihr Nachweis kann auf eine Empfindlichkeit gegenüber Immuntherapie hinweisen. Die Untersuchung gehört jedoch nicht bei allen Melanomen zur Routinediagnostik.

Immunbiomarker allein entscheiden beim Melanom nicht über den Zugang zur Behandlung. Klinische Studien und große Datensätze aus der Versorgung zeigen, dass viele Menschen mit niedrigen PD-L1-Werten auf eine Therapie ansprechen, während manche mit hohen Werten nicht profitieren. Die Marker müssen deshalb gemeinsam mit den übrigen Befunden beurteilt werden. Reschke et al., 2025

Blutbiomarker: Was eine Blutprobe zeigen kann und was nicht

Blut lässt sich vergleichsweise einfach untersuchen. Die Aussagekraft der Ergebnisse hängt allerdings vom Marker und von der klinischen Frage ab. Zu den wichtigsten Blutbiomarkern gehören LDH und S100B. Manche Zentren untersuchen außerdem zirkulierende Tumor-DNA, kurz ctDNA. Das sind DNA-Fragmente, die Tumorzellen in den Blutkreislauf abgeben.

LDH ist ein Enzym, das viele Gewebe freisetzen. Beim metastasierten Melanom hängt ein hoher Wert mit einer größeren Tumorlast und ungünstigeren Behandlungsergebnissen zusammen. Deshalb fließt LDH in die Klassifikation des Stadiums IV ein. Der Wert ist jedoch unspezifisch: Auch der Zerfall roter Blutkörperchen bei der Blutentnahme, eine Leberschädigung oder intensive körperliche Belastung können ihn erhöhen. Ein erhöhter LDH-Wert lässt sich daher nur zusammen mit der Bildgebung und dem klinischen Befund einordnen. Gershenwald et al., 2017, Janka et al., 2024

S100B wird in Teilen Europas häufig bei der Nachsorge von Melanomen mit höherem Risiko eingesetzt. Der Wert kann bei einem Rückfall steigen und die Tumorlast grob widerspiegeln. Er ist aber nicht melanomspezifisch: Vorübergehende Erhöhungen wurden auch im Zusammenhang mit Hirnverletzungen, Schlaganfällen, Krampfanfällen und intensiver körperlicher Aktivität beobachtet. Welche Rolle S100B in der Nachsorge spielt, hängt von der Region und der jeweiligen Leitlinie ab. Wo der Marker eingesetzt wird, ergänzt er die übrigen Befunde. Janka et al., 2024

Genexpressionsprofile: Wie zuverlässig lassen sich Risiken vorhersagen?

Multigen-Expressionstests sollen primäre Melanome Gruppen mit niedrigerem oder höherem Risiko zuordnen. Dazu analysieren sie RNA-Muster im Tumor, die Hinweise auf die Aktivität verschiedener Gene geben. Ziel ist es, Rückfälle oder einen Befall der Wächterlymphknoten vorherzusagen.

Eine solche Einteilung kann das Risiko scheinbar leicht verständlich machen. Fachgesellschaften beurteilen die Tests jedoch zurückhaltend: In Validierungsstudien, die ihre Zuverlässigkeit prüfen, schneiden sie uneinheitlich ab. Auch werden sie nicht einheitlich mit dem AJCC-Stadiensystem verknüpft. Ob ihr Einsatz die Behandlungsergebnisse verbessert, ist in prospektiven Untersuchungen, die den weiteren Verlauf verfolgen, noch nicht abschließend nachgewiesen. Werden solche Tests eingesetzt, sollten sie deshalb die etablierten klinischen und pathologischen Merkmale ergänzen, ohne sie zu ersetzen. Marchetti et al., 2020

Wächterlymphknotenbiopsie: Ein aussagekräftiger Befund für die Stadieneinteilung

Bei einer Wächterlymphknotenbiopsie, auch Sentinel-Lymphknotenbiopsie oder SLN-Biopsie genannt, werden ein oder wenige Lymphknoten entfernt, die als Erste Lymphe aus dem Tumorgebiet aufnehmen. Die Pathologie untersucht das Gewebe auf mikroskopische Melanomabsiedlungen. Ein Überlebensvorteil allein durch diesen Eingriff ist nicht allgemein belegt. Die Untersuchung verbessert aber die Risikoeinteilung und hilft in geeigneten Stadien bei der Entscheidung über eine adjuvante, also nach der Operation ergänzende Therapie.

Mit zunehmender Breslow-Dicke und bei Ulzeration steigt die Wahrscheinlichkeit eines positiven SLN-Befunds. Wie zuverlässig die Untersuchung ist, hängt auch von ihrer Durchführung ab. Eine genaue Darstellung der Lymphabflusswege, erfahrene Operationsteams und eine sorgfältige pathologische Untersuchung helfen, falsch negative Befunde zu vermeiden. Dazu gehören Stufenschnitte, bei denen mehrere Gewebeebenen untersucht werden, und die Immunhistochemie. Bei örtlich begrenzten Melanomen zählt der SLN-Status zu den aussagekräftigsten Informationen über die Prognose. Morton et al., 2014, Wong et al., 2018

Bildgebung als Ergänzung zu Biomarkern

Mikroskopische Absiedlungen eines dünnen Primärtumors lassen sich mit bildgebenden Verfahren nicht zuverlässig erkennen. In höheren Krankheitsstadien können PET-CT sowie hochwertige CT- oder MRT-Untersuchungen dagegen zeigen, wie weit sich das Melanom im Körper ausgebreitet hat. Bei der PET spiegelt die Aufnahme des Markierungsstoffs den Glukosestoffwechsel wider, der in aktivem Tumorgewebe häufig erhöht ist. Auffällige Signale können allerdings auch durch Entzündungen entstehen.

Bildgebende Befunde werden deshalb zusammen mit der Gewebediagnose und Blutmarkern wie LDH bewertet. Bei fortgeschrittener Erkrankung helfen wiederholte Untersuchungen zu erkennen, ob eine Behandlung anspricht oder die Erkrankung fortschreitet.

Subtypen und besondere Situationen: Wann Biomarker anders zu bewerten sind

Zum kutanen Melanom gehören verschiedene Krankheitsformen. Welche Biomarkermuster auftreten, hängt unter anderem vom Subtyp und von der Situation der betroffenen Person ab.

Akrolentiginöses Melanom: Es tritt vor allem an Handflächen, Fußsohlen und unter Nägeln auf. UV-Strahlung spielt dabei eine vergleichsweise geringe Rolle. BRAF-Mutationen sind seltener, KIT-Veränderungen häufiger. Diese Melanome werden oft später erkannt, weil Veränderungen unter Hornhaut oder Nagelpigment verborgen sein können. Curtin et al., 2006
Melanome chronisch sonnengeschädigter Haut bei älteren Erwachsenen: Hier kommen BRAF-Mutationen seltener und NF1-Veränderungen häufiger vor. Frühe Anzeichen können unauffällig sein, sodass die Tumoren bei der Diagnose bereits dicker sind.
Jüngere Erwachsene: BRAF V600E kommt häufiger vor. Sowohl die Aktivität des Immunsystems als auch die Tumorgenetik können sich von denen älterer Erkrankter unterscheiden.
Menschen mit dunkleren Hauttönen: Melanome sind insgesamt seltener. Unter den auftretenden Melanomen sind akrale Stellen und Schleimhäute jedoch häufiger betroffen. Verzögerte Diagnosen tragen zu ungünstigeren Ergebnissen bei. Die Biomarkermuster hängen mit dieser Verteilung der Subtypen zusammen.
Schwangerschaft: Die beschriebenen Daten zeigen bei gleichem Stadium keine Verschlechterung der Melanomprognose durch eine Schwangerschaft. Bei der Behandlungsplanung wird die Sicherheit der Schwangeren und des ungeborenen Kindes berücksichtigt.

Die Grundlagen der Stadieneinteilung gelten auch bei diesen Unterschieden. Der jeweilige Subtyp und die persönliche Situation beeinflussen aber, welche molekularen Tests besonders aufschlussreich sind und wie ihre Ergebnisse zu bewerten sind.

Testverfahren und praktische Einschränkungen

Unterschiedliche Blutentnahmeröhrchen oder Untersuchungsmethoden können zu abweichenden Ergebnissen führen. Das gilt auch für Tumorproben, die verschiedene Labore analysieren. Bei der Interpretation sind daher mehrere Punkte zu beachten:

Immunhistochemie (IHC): PD-L1-Tests verwenden unterschiedliche Antikörperklone und Bewertungsregeln. Die BRAF-VE1-IHC erkennt V600E, aber nicht V600K. Bei PRAME sind die Schwellenwerte noch nicht vollständig standardisiert.
Tumorheterogenität: Ein Tumor kann genetisch unterschiedliche Zellgruppen enthalten. In einer kleinen Biopsie fehlt möglicherweise gerade die Untergruppe mit einer therapeutisch nutzbaren Mutation. Eine erneute Probenentnahme oder eine NGS-Untersuchung an einer größeren Probe kann dann Klarheit schaffen.
Probenverarbeitung: Entkalkung kann DNA schädigen. Stark pigmentiertes oder nekrotisches, also abgestorbenes Gewebe kann dazu führen, dass molekulare Tests weniger verwertbares Material liefern.
Grenzwerte und Einheiten: Die LDH-Referenzbereiche unterscheiden sich zwischen Laboren. Für S100B gelten testspezifische Grenzwerte, während TMB-Schwellen von der verwendeten Plattform abhängen. Ning et al., 2022

Passt ein Ergebnis nicht zum klinischen Verlauf, kann eine Untersuchung mit einer methodisch unabhängigen Technik helfen. Eine weitere Möglichkeit ist die Wiederholung in einem Referenzlabor, das validierte Melanom-Testpanels verwendet, also überprüfte Zusammenstellungen von Tests.

Biomarker in der Praxis: Beispielsituationen

Szenario 1: Ein 0,6 mm dickes Melanom ohne Ulzeration wird mit tumorfreien Rändern entfernt. Für die Risikoeinschätzung zählen hier vor allem die Breslow-Dicke und der Ulzerationsstatus. Das Risiko eines positiven Wächterlymphknotenbefunds ist niedrig; systemische Blutbiomarker sind in diesem Stadium nicht aussagekräftig. Im Mittelpunkt stehen die vollständige operative Entfernung und Hautkontrollen, deren Umfang sich nach dem Stadium und den individuellen Risikofaktoren richtet.

Szenario 2: Ein 1,3 mm dickes Melanom weist eine Ulzeration auf. Eine Wächterlymphknotenbiopsie kann wichtige Informationen für die Stadieneinteilung liefern. Bei einem negativen Lymphknotenbefund bleibt der Tumor örtlich begrenzt, hat aber ein höheres Risiko als ein gleich dicker Tumor ohne Ulzeration. Molekulare Tests am Primärtumor sind zur Stadienbestimmung nicht zwingend nötig. Wird ein Lymphknotenbefall festgestellt, können BRAF-Tests und NGS für mögliche adjuvante Behandlungen in fortgeschrittenen Stadien relevant werden. Wong et al., 2018

Szenario 3: Ein Melanom im Stadium III wurde operativ entfernt. Nun können prädiktive Biomarker die Therapieauswahl unterstützen. Der BRAF-Status zeigt, ob neben immuntherapeutischen Optionen eine zielgerichtete adjuvante Therapie infrage kommt. Zur Einordnung wird auch der LDH-Ausgangswert dokumentiert. Manche Zentren ergänzen die Bildgebung in der Nachsorge durch ctDNA-Messungen. Ein negativer ctDNA-Befund schließt einen Rückfall nicht aus. Ein positiver Befund muss mit der Bildgebung und den klinischen Befunden abgeglichen werden. Eroglu et al., 2023

Szenario 4: Bei einer metastasierten Erkrankung ist der LDH-Wert erhöht. Das kann den Hinweis auf eine erhebliche Tumorlast und eine ungünstigere Prognose verstärken. Da der Wert auch andere Ursachen haben kann, bleibt die gemeinsame Bewertung mit den übrigen Befunden nötig. Untersuchungen auf BRAF, NRAS und KIT sowie eine umfassendere NGS-Analyse liefern Informationen über zielgerichtete Optionen und mögliche Studienteilnahmen. Ein PD-L1-Wert kann im Befund aufgeführt sein, entscheidet aber nicht allein über den Zugang zu PD-1-basierten Behandlungen. Wiederholte Bildgebung und, wo verfügbar, ctDNA-Messungen helfen, Veränderungen des Therapieansprechens zu verfolgen. Cheng et al., 2018, Eroglu et al., 2023

Einen Befund Schritt für Schritt lesen

Pathologische und molekulare Befunde enthalten viele Abkürzungen. Beim Lesen hilft es, die Angaben in einer festen Reihenfolge durchzugehen:

Die Diagnosezeile nennt die pathologische Einordnung als Melanom und gegebenenfalls den Subtyp.
Breslow-Dicke und Ulzeration bilden eine Grundlage der Stadien- und Risikoeinschätzung. Balch et al., 2009
Die Mitoserate präzisiert die Risikoeinschätzung; die Resektionsränder sind für die Operationsplanung wichtig. Thompson et al., 2011
Der Wächterlymphknotenbefund zeigt, ob in den untersuchten Knoten mikroskopische Absiedlungen nachgewiesen wurden. Wong et al., 2018
Im molekularen Abschnitt stehen der BRAF-Status, gegebenenfalls weitere Mutationen und Angaben zum verwendeten Testverfahren. Cheng et al., 2018
Blutbiomarker wie LDH und S100B sollten zusammen mit dem Datum und dem jeweiligen Referenzbereich betrachtet werden. Janka et al., 2024

Beim Vergleich mehrerer Befunde zählen sowohl der Untersuchungszeitpunkt als auch die Methode. Ein immunhistochemischer BRAF-Befund aus einer älteren Biopsie kann sich von einem NGS-Befund aus einer neuen Metastase unterscheiden, wenn sich der Tumor inzwischen weiterentwickelt hat. Eine solche Abweichung muss daher kein Fehler sein.

Welche Rolle der Lebensstil bei Biomarkern spielt

Biomarker können biologische Zusammenhänge erklären; gesundheitsförderndes Verhalten ersetzen sie nicht. UV-Strahlung verursacht charakteristische DNA-Schäden, die zur hohen Mutationslast vieler Melanome beitragen. Sonnenschutzmittel und Schatten verringern weitere UV-Schäden. Daraus lässt sich jedoch nicht ableiten, dass bereits vorhandene Tumormutationen abgebaut werden.

Bewegung und eine ausgewogene Ernährung beeinflussen Entzündungsprozesse im Körper und die Immunfunktion. Ob sie dadurch auch die Kontrolle verbliebener Melanomzellen verbessern, geht aus diesen Mechanismen allein nicht hervor. Solche Maßnahmen können die allgemeine Gesundheit unterstützen. Sie sind keine Heilbehandlung und ersetzen keine evidenzbasierten Therapieentscheidungen, die sich auf die beschriebenen Befunde stützen.

Woran derzeit geforscht wird

Forschende untersuchen mehrere Ansätze, um die Behandlung genauer an die individuelle Erkrankung anzupassen. Hochempfindliche ctDNA-Tests sollen eine minimale Resterkrankung nachweisen, also kleinste nach einer Behandlung verbliebene Tumorreste. Geprüft wird, ob sich damit die Dauer adjuvanter Therapien individuell festlegen lässt. Die räumliche Verteilung von Immunzellen in der Tumorumgebung könnte zusätzliche Hinweise auf das Ansprechen auf Immuntherapie liefern, die über PD-L1 hinausgehen.

Flüssigbiopsien, bei denen Tumormaterial etwa im Blut untersucht wird, erreichen bessere Nachweisraten, wenn sie mehrere Mutationen gleichzeitig verfolgen. Ob Entscheidungen anhand solcher Ergebnisse die Behandlung tatsächlich verbessern, muss jedoch noch in prospektiven Studien gezeigt werden. Ein genauerer Nachweis allein beantwortet diese Frage nicht. Eroglu et al., 2023

Häufige Missverständnisse

Ein hoher PD-L1-Wert garantiere ein Ansprechen auf Immuntherapie: Der Wert kann die geschätzte Wahrscheinlichkeit verändern, garantiert aber keinen Behandlungserfolg. Reschke et al., 2025
Ein normaler LDH-Wert bedeute, dass keine Metastasen vorliegen: In der Klassifikation des Stadiums IV werden sowohl normale als auch erhöhte LDH-Werte erfasst. Ein normaler Wert schließt Fernmetastasen nicht aus. Gershenwald et al., 2017
Ein negativer BRAF-Test bedeute, dass keine zielgerichteten Optionen bestehen: Bei ausgewählten Subtypen können KIT oder andere Veränderungen therapeutisch nutzbar sein. Curtin et al., 2006
Ein einzelner negativer ctDNA-Test schließe einen Rückfall aus: Die Empfindlichkeit hängt unter anderem vom Tumorvolumen und vom Testverfahren ab. Wiederholte Messungen zeigen einen Verlauf und sind dadurch informativer als ein einzelner Wert. Eroglu et al., 2023
Genexpressionstests könnten die Stadieneinteilung ersetzen: Die AJCC-Merkmale bleiben die Grundlage der Einteilung. Genexpressionstests können sie nicht ersetzen. Gershenwald et al., 2017, Janka et al., 2024

Qualität und Chancengleichheit: Warum der Zugang zu guter Diagnostik zählt

Wie zuverlässig Biomarkertests beim Melanom sind, hängt von der Probenverarbeitung, überprüften Verfahren und der Erfahrung bei der Interpretation ab. Dafür braucht es fachliches Wissen und ausreichende Ressourcen. Der gleichberechtigte Zugang zu qualifizierter Dermatopathologie, molekularer Diagnostik und leitliniengerechter Versorgung ist besonders für Bevölkerungsgruppen wichtig, bei denen Melanome später erkannt werden oder ungewöhnliche Subtypen häufiger vorkommen.

Konkret kann es die Diagnostik wesentlich verbessern, wenn eine im Melanom erfahrene Pathologie das Gewebe beurteilt und geeignete molekulare Testmethoden zur Verfügung stehen.

Welche praktischen Fragen Biomarker beantworten können

Je nach Fragestellung sind unterschiedliche Befunde hilfreich:

Handelt es sich um ein Melanom oder einen gutartigen Nävus? Das Erscheinungsbild des Gewebes und diagnostische immunhistochemische Färbungen helfen bei der Unterscheidung. Saleem et al., 2022
Wie hoch ist das Risiko dieses Melanoms? Breslow-Dicke, Ulzeration, Mitoserate und SLN-Status ermöglichen eine differenzierte Einschätzung. Balch et al., 2009, Gershenwald et al., 2017, Janka et al., 2024
Gibt es bereits mikroskopische Absiedlungen? Die SLN-Biopsie kann einen frühen Befall regionaler Lymphknoten nachweisen. Wong et al., 2018
Welche systemische Behandlung kommt bei Bedarf infrage? BRAF, KIT und umfassendere NGS-Befunde helfen, zielgerichtete Behandlungsmöglichkeiten zu bestimmen. Immunbiomarker liefern ergänzende Informationen. Cheng et al., 2018
Wie wirkt die Behandlung im Verlauf? Bildgebung, LDH-Verläufe und, wo verfügbar, Veränderungen der ctDNA ergänzen einander bei der Beurteilung. Eroglu et al., 2023

Wie einzelne Zahlen einzuordnen sind

Ein auffälliger Einzelwert kann leicht mehr Gewicht bekommen, als ihm zusteht. Beim Melanom ist es in der Regel verlässlicher, mehrere Befunde gemeinsam zu betrachten. Das AJCC-System beruht deshalb auf Modellen, die mehrere Einflussgrößen gleichzeitig berücksichtigen. Auch ein PD-L1- oder S100B-Wert lässt sich besser einordnen, wenn das klinische Stadium, die Bildgebung und das molekulare Profil bekannt sind. Dieser Zusammenhang hilft dabei, Erkenntnisse aus großen Datensätzen für individuelle Entscheidungen zu nutzen. Gershenwald et al., 2017

Was die Befunde für den Behandlungsplan bedeuten

Diagnostische Marker helfen zu klären, welche Gewebeveränderung vorliegt. Tumordicke, Ulzeration und Wächterlymphknotenstatus geben Auskunft über das Risiko. Molekulare Untersuchungen zeigen mögliche zielgerichtete Therapien auf und können die Einordnung immunbasierter Behandlungen ergänzen. Blutwerte und Bildgebung helfen, den Verlauf zu beobachten.

Für den Behandlungsplan werden diese Informationen gemeinsam bewertet, weil jeder Marker eigene Grenzen hat. Wer die jeweilige Aufgabe eines Tests kennt, kann besser nachvollziehen, warum ein Befund eine Entscheidung beeinflusst und ein anderer dafür weniger aussagekräftig ist. Gershenwald et al., 2017, Cheng et al., 2018, Wong et al., 2018, Saleem et al., 2022, Janka et al., 2024

Häufig gestellte Fragen

Was zeigen diagnostische Marker wie S100, Melan-A und PRAME im Biopsiebefund?

Diese Marker werden durch immunhistochemische Färbungen sichtbar gemacht. Sie helfen unter dem Mikroskop, ein Melanom von ähnlich aussehenden Veränderungen zu unterscheiden, sind allein aber keine verlässlichen Krebstests. S100 und SOX10 erkennen melanozytäre Zellen mit hoher Empfindlichkeit, sind für sich genommen jedoch nicht spezifisch.

Melan-A (MART-1) hat eine ähnliche Empfindlichkeit wie S100, fehlt aber bei spindelzelligen und desmoplastischen Melanomen. HMB-45 ist weniger empfindlich als S100 und kann bei täuschend unauffälligen kleinzelligen und nävusähnlichen Varianten hilfreich sein. Beide Marker werden häufig mit S100 oder SOX10 kombiniert, um den melanozytären Ursprung der Zellen zu bestätigen.

PRAME wird in Melanomen häufig stärker gebildet als in gutartigen Nävi und kann deren Unterscheidung unterstützen. Ki-67 erfasst die Zellvermehrung. Ein hoher Index stützt den Verdacht auf Bösartigkeit, wenn auch das mikroskopische Gewebebild dafür spricht.

Wie sagt die Breslow-Dicke das Melanomrisiko voraus?

Die Breslow-Dicke beschreibt die in Millimetern gemessene Tiefe des Melanoms. Sie gilt als stärkster einzelner Prädiktor des Primärtumors für eine Ausbreitung in Lymphknoten und einen Rückfall. Zusammen mit der Ulzeration bildet sie eine Grundlage der 8. Auflage des AJCC-Stadiensystems.

Bei dickeren Tumoren sind Lymphknotenbefall und Fernmetastasen wahrscheinlicher. Eine Ulzeration, also eine Unterbrechung der Hautoberfläche über dem Tumor, führt innerhalb der jeweiligen Dickenkategorie zusätzlich zu einer höheren Einstufung. In großen Bevölkerungsstudien hing sie unabhängig von der Dicke mit aggressiverer Tumorbiologie zusammen.

Was ist eine BRAF-Mutation, und bei welchen Melanomen kommt sie vor?

BRAF-Mutationen sind Veränderungen im BRAF-Gen. Sie kommen bei ungefähr 40 bis 50 % der fortgeschrittenen, nicht operativ entfernbaren oder metastasierten Melanome vor. Die häufigsten Varianten sind V600E und V600K. Sie aktivieren den MAPK-Signalweg, der Wachstumssignale in der Zelle weiterleitet. Ihr Nachweis kann bei fortgeschrittener Erkrankung auf ein mögliches Ansprechen auf eine kombinierte BRAF- und MEK-Hemmung hinweisen.

V600E kommt häufiger vor als V600K. Der IHC-Antikörper VE1 erkennt V600E mit hoher Empfindlichkeit, erfasst V600K und seltenere Varianten aber nicht. PCR-basierte Tests weisen häufige Mutationsstellen schnell nach. NGS untersucht mehrere Gene gleichzeitig und kann auch seltenere Varianten sowie zusätzliche Mutationen erkennen.

Welche Rolle spielt eine NRAS-Mutation bei der Behandlung eines Melanoms?

NRAS-Mutationen treten bei etwa 15 bis 20 % der kutanen Melanome auf. Sie aktivieren ähnliche Signalwege wie BRAF-Mutationen. Eine zugelassene, spezifisch gegen NRAS gerichtete Therapie ist durch die hier zitierten Arbeiten nicht belegt. Der Befund ist dennoch für mögliche Studienteilnahmen und die Besprechung der Prognose relevant.

NF1-Veränderungen sind bei älteren Erwachsenen häufiger und aktivieren ebenfalls den MAPK-Signalweg. Auch für sie ist eine zugelassene spezifische Therapie durch die hier zitierten Arbeiten nicht belegt. KIT-Mutationen finden sich häufiger bei akralen Melanomen, Schleimhautmelanomen und Melanomen chronisch sonnengeschädigter Haut. Bestimmte aktivierende KIT-Mutationen können therapeutisch nutzbar sein.

Was ist eine Wächterlymphknotenbiopsie, und warum gilt ihr Befund als Marker für die Stadieneinteilung?

Bei diesem Eingriff werden der erste oder die ersten Lymphknoten untersucht, die Lymphe aus dem Gebiet des Primärtumors aufnehmen. So lassen sich mikroskopische Lymphknotenmetastasen nachweisen, die in der Bildgebung nicht erkennbar sind. Ein solcher Nachweis zeigt, dass sich das Melanom bereits ausgebreitet hat.

Der Befund ist für die genaue Stadieneinteilung wichtig, wirkt aber selbst nicht therapeutisch. Der Wächterlymphknotenstatus gehört zu den Kriterien der 8. Auflage des AJCC-Stadiensystems und kann die Zuordnung wesentlich verändern. Ein positiver Befund zählt zu den stärksten Hinweisen auf ein erhöhtes Rückfallrisiko. Er beeinflusst sowohl Entscheidungen über systemische Therapien als auch die Intensität der Nachsorge.

Wie wird LDH bei der Stadieneinteilung des fortgeschrittenen Melanoms verwendet?

LDH fließt in die AJCC-Klassifikation des metastasierten Melanoms im Stadium IV ein. Erhöhte Werte hängen mit einer größeren Tumorlast und einer ungünstigeren Prognose zusammen. Damit ist LDH einer der wenigen Blutwerte, die unmittelbar zu den Kriterien der Melanomklassifikation gehören.

Der Wert kann Zellumsatz und Gewebeschädigung im Zusammenhang mit der Tumorlast widerspiegeln. Zusammen mit dem Ort der Metastasen hilft er, das Risiko einzuschätzen. Große Studien zu Immuntherapien und zielgerichteten Therapien berücksichtigen den LDH-Ausgangswert außerdem bei der Analyse von Überlebensdaten. Ein einzelner erhöhter Wert muss dennoch zusammen mit den übrigen Befunden beurteilt werden, weil auch andere Ursachen LDH ansteigen lassen können.

Wann sollte BRAF untersucht werden, und mit welcher Methode?

Sobald eine fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung festgestellt ist, sollte bestätigtes Melanomgewebe auf BRAF untersucht werden. So kann das Ergebnis bei der Auswahl der Erstlinientherapie berücksichtigt werden.

Die Immunhistochemie mit dem VE1-Antikörper liefert schnell Ergebnisse und erkennt V600E mit hoher Empfindlichkeit, erfasst aber andere Varianten wie V600K nicht. PCR-basierte Verfahren weisen häufige Mutationsstellen rasch nach. Wird ein umfassendes molekulares Profil mit seltenen Varianten und zusätzlichen Mutationen benötigt, ist NGS das bevorzugte Verfahren. Steht wenig Gewebe zur Verfügung, kann eine Flüssigbiopsie die Untersuchung ergänzen. Ein negativer Bluttest schließt eine Mutation allerdings nicht aus.

Welches häufige Missverständnis gibt es über Biomarkertests beim Melanom?

Ein einzelner Biomarkertest reicht weder für eine zuverlässige Melanomdiagnose noch für die Beurteilung der Schwere der Erkrankung aus. Zur Diagnose werden das Erscheinungsbild des Gewebes, immunhistochemische Färbungen, die klinische Vorgeschichte und gegebenenfalls molekulare Marker gemeinsam bewertet.

Der BRAF-Status allein legt beispielsweise die Prognose nicht fest. Ein negativer BRAF-Test bedeutet daher nicht, dass das Melanom weniger ernst ist. Auch NRAS- und NF1-Veränderungen aktivieren ähnliche Signalwege. Ebenso lässt sich LDH nur zusammen mit dem übrigen Stadium sinnvoll einordnen. Biomarkertests helfen bei klinischen Entscheidungen am meisten, wenn alle relevanten Befunde berücksichtigt werden.

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