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Biomarker beim multiplen Myelom: Was Blutwerte, Knochenmark und Bildgebung zeigen

Klinische Prüfung ausstehend

Was sagen Biomarker über ein multiples Myelom aus? Gemeinsam helfen sie, die Erkrankung zu erkennen, ihr Risiko einzuschätzen und das Ansprechen auf eine Behandlung zu verfolgen. Ein einzelner Wert reicht dafür meist nicht aus. Entscheidend sind die Kombination der Befunde und ihre Entwicklung im Verlauf.

Biomarker sind messbare Merkmale einer Erkrankung. Beim multiplen Myelom helfen sie, die Erkrankung zu erkennen, ihr Risiko einzuschätzen und zu verfolgen, wie sie auf eine Behandlung anspricht. Ein einzelner Wert reicht dafür meist nicht aus. Entscheidend ist, wie die Befunde zusammenpassen und sich im Verlauf verändern.

Das multiple Myelom ist eine Krebserkrankung der Plasmazellen. Diese Zellen sitzen im Knochenmark und bilden Antikörper. Die Erkrankung verursacht messbare Veränderungen in Blut, Urin und Knochenmark sowie sichtbare Veränderungen in der Bildgebung. Zusammen können die Befunde zeigen, wo das Myelom aktiv ist, wie schnell es voranschreitet, ob eine Therapie wirkt und welche Kontrollen als Nächstes sinnvoll sind. Wer die Bedeutung der einzelnen Untersuchungen kennt, kann Befunde im Gespräch mit dem Behandlungsteam besser einordnen.

Das Krankheitsspektrum: Von regelmäßigen Kontrollen bis zur Behandlung

Ein Myelom entwickelt sich häufig über Vorstufen, die zunächst keine Behandlung erfordern.

Bei einer MGUS, einer monoklonalen Gammopathie unbestimmter Signifikanz, bildet eine kleine Gruppe veränderter Plasmazellen ein einheitliches, sogenanntes monoklonales Protein. Organschäden liegen nicht vor. Die meisten Menschen mit MGUS entwickeln nie ein Myelom. Bei einem Teil entsteht jedoch im Laufe der Jahre ein Myelom, weshalb regelmäßige Kontrollen wichtig sind.

Das schwelende oder „Smoldering“-Myelom liegt zwischen MGUS und aktivem Myelom. Der Klon, also die Gruppe veränderter Plasmazellen mit gemeinsamem Ursprung, ist größer als bei MGUS. Symptome oder Organschäden fehlen weiterhin. Bestimmte Kombinationen von Biomarkern weisen auf ein höheres Risiko hin, dass sich ein aktives Myelom entwickelt. Dann sind engmaschigere Kontrollen erforderlich.

Ein multiples Myelom wird diagnostiziert, wenn der Plasmazellklon Organschäden verursacht oder bestimmte Biomarkergrenzen erreicht, die ein hohes Risiko für baldige Schäden anzeigen. Maßgeblich sind dafür die CRAB-Kriterien und myelomdefinierenden Ereignisse.

CRAB umfasst Hyperkalzämie, also erhöhtes Kalzium im Blut, Nierenfunktionsstörung, Anämie und Knochenläsionen. Anämie bedeutet Blutarmut; Knochenläsionen sind geschädigte Bereiche im Knochen. Verursacht das Myelom eine dieser Veränderungen und erfüllt sie die entsprechenden diagnostischen Kriterien, ist eine Behandlung angezeigt.

Myelomdefinierende Ereignisse, abgekürzt MDEs, zeigen ein hohes Risiko für zeitnahe Organschäden an, auch wenn noch keine Symptome bestehen. Dazu zählt jedes der folgenden Merkmale: mindestens 60 % klonale Plasmazellen im Knochenmark; ein Verhältnis der beteiligten zur unbeteiligten freien Leichtkette im Serum von mindestens 100 bei einer Konzentration der beteiligten Leichtkette von mindestens 100 mg/L; oder mehr als eine umschriebene Knochen- beziehungsweise Knochenmarkläsion in der MRT mit einer Größe von jeweils mindestens 5 mm. Freie Leichtketten sind Bestandteile von Antikörpern; „beteiligt“ bezeichnet die vom krankhaften Klon produzierte Form. Die International Myeloma Working Group hat diese Kriterien festgelegt. Sie werden in der klinischen Praxis breit verwendet.

Die wichtigsten Blut- und Urinuntersuchungen

1) Der M-Gradient in der Serumproteinelektrophorese und die Immunfixation

Die Serumproteinelektrophorese, kurz SPEP, trennt die Eiweiße des Blutes beispielsweise auf einem Gel voneinander. Produziert ein einzelner Plasmazellklon große Mengen eines einheitlichen Antikörpers, erscheint in der Messkurve eine schmale Spitze. Sie heißt M-Gradient oder „M-Spike“; das zugrunde liegende Eiweiß wird als M-Protein bezeichnet. Die Spitze hebt sich deutlich vom flacheren Verlauf der übrigen Eiweißfraktionen ab. Ihre Größe hilft, die Tumorlast einzuschätzen, also das Ausmaß der Erkrankung. Die Immunfixation bestimmt den Typ des Proteins, etwa IgG-Kappa oder IgA-Lambda.

Die Verfahren unterscheiden sich in mehreren Punkten:

  • Die SPEP kann die Menge des M-Proteins anhand des M-Gradienten bestimmen, sehr geringe Mengen aber nicht zuverlässig nachweisen. Die Immunfixation ist empfindlicher, liefert jedoch keine Mengenbestimmung.
  • Entzündungen können die Konzentration verschiedener Immunglobuline, also Antikörper, im Hintergrund erhöhen. Dadurch entsteht eher eine breite Erhebung als eine schmale Spitze. Dieses Muster unterscheidet sich von einem monoklonalen M-Gradienten.
  • Labore verwenden unterschiedliche Gele und Auswertungsprogramme. Kleine Abweichungen zwischen Laboren können daher auf die Messmethode zurückgehen. Für Verlaufskontrollen ist möglichst dasselbe Labor hilfreich.

2) Freie Leichtketten im Serum und das Kappa/Lambda-Verhältnis

Antikörper bestehen aus schweren und leichten Ketten. Plasmazellen produzieren manchmal überschüssige Leichtketten, die nicht in vollständige Antikörper eingebaut werden. Die Untersuchung der freien Leichtketten im Serum, kurz sFLC, misst diese frei zirkulierenden Bestandteile und berechnet das Verhältnis von Kappa zu Lambda. Kappa und Lambda sind die beiden Leichtkettentypen. Bei einem Myelom steigt häufig einer davon stark an, während der andere vermindert ist. Dadurch kann das Verhältnis deutlich vom Referenzbereich abweichen.

Für die Einordnung sind die Herkunft der Leichtketten und die Nierenfunktion wichtig:

  • Die „beteiligte“ Leichtkette ist diejenige, die der krankhafte Klon produziert. Die „unbeteiligte“ ist die jeweils andere.
  • Ein Verhältnis der beteiligten zur unbeteiligten Leichtkette von mindestens 100 bei einer beteiligten Leichtkette von mindestens 100 mg/L gilt auch ohne Symptome als myelomdefinierendes Ereignis. Dieses Verhältnis entspricht nicht in jedem Fall dem Kappa/Lambda-Verhältnis.
  • Die Nierenfunktion beeinflusst, wie schnell Leichtketten aus dem Blut entfernt werden. Bei einer chronischen Nierenerkrankung können sowohl Kappa als auch Lambda ansteigen. Für das Verhältnis gilt dann ein breiterer Referenzbereich. Viele Labore geben deshalb einen an die Nierenfunktion angepassten Bereich an, damit die Werte nicht vorschnell als Hinweis auf eine krankhafte Leichtkettenproduktion gewertet werden.

3) Urinuntersuchungen: Bence-Jones-Proteine

Überschüssige freie Leichtketten gelangen in den Urin und werden dort als Bence-Jones-Proteine bezeichnet. Mit Proteinelektrophorese und Immunfixation im 24-Stunden-Sammelurin lassen sich diese Proteine nachweisen und ihre Menge bestimmen. Viele Zentren messen inzwischen häufiger die freien Leichtketten im Serum, weil diese Untersuchung einfacher und empfindlich ist. Urinuntersuchungen können dennoch hilfreich sein, besonders bei Erkrankungen, bei denen überwiegend Leichtketten gebildet werden.

Bei Urinbefunden kommt es auf die Art der Probe und des nachgewiesenen Proteins an:

  • Eine einzelne Spontanurinprobe ist praktisch, bildet Schwankungen aber möglicherweise nicht ausreichend ab. Wird Urin verwendet, um das Therapieansprechen zu beurteilen, ist eine 24-Stunden-Sammlung für vergleichbare Ergebnisse vorzuziehen.
  • Albumin im Urin weist auf eine erhöhte Durchlässigkeit der Nierenfilter, der Glomeruli, hin. Leichtketten im Urin spiegeln eher eine Überlastung der Nierenkanälchen wider. Beim Myelom ist Letzteres typischer.

4) Laborwerte zur Organfunktion und die CRAB-Merkmale

Kalzium kann ansteigen, wenn Knochen schneller abgebaut als neu aufgebaut wird. Beim Myelom sind die knochenabbauenden Zellen, die Osteoklasten, aktiviert. Dadurch entstehen umschriebene Defekte im Knochen, aus denen Kalzium ins Blut freigesetzt wird.

Kreatinin und die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate, kurz eGFR, helfen, die Nierenfunktion zu beurteilen. Die eGFR schätzt die Filterleistung der Nieren. Leichtketten können Nierenkanälchen verstopfen und Entzündungen auslösen. Flüssigkeitsmangel, Infektionen und bestimmte Medikamente können diese Schädigung verstärken. Veränderungen des Kreatininwerts helfen, eine Verschlechterung zu erkennen.

Der Hämoglobinwert kann sinken, wenn sich Plasmazellen im Knochenmark ausbreiten und die normale Blutbildung verdrängen. Hämoglobin ist der sauerstofftragende Bestandteil der roten Blutkörperchen. Eine Anämie ist bei der Diagnose häufig.

Diese Werte können anzeigen, dass Organe durch das Myelom beeinträchtigt sind und eine Behandlung erforderlich ist. Das gilt auch dann, wenn sich die betroffene Person ansonsten wohlfühlt.

5) Beta-2-Mikroglobulin, Albumin und LDH

Beta-2-Mikroglobulin und Albumin bilden die Grundlage des ursprünglichen International Staging System, ISS, eines Systems zur Stadieneinteilung. Beide Werte spiegeln sowohl Eigenschaften der Erkrankung als auch den körperlichen Zustand der erkrankten Person wider. LDH kam mit dem revidierten System R-ISS als zusätzlicher Marker hinzu.

Beta-2-Mikroglobulin, kurz B2M, steigt bei höherer Tumorlast und wenn die Nieren weniger davon ausscheiden. Höhere Werte sind im Allgemeinen mit einer ungünstigeren Prognose verbunden und können zur Einstufung in ein höheres Stadium führen.

Albumin sinkt bei chronischen Entzündungen und Erkrankungen. Ein niedriger Albuminwert bei der Diagnose geht mit einem aggressiveren Krankheitsverlauf einher.

Die Laktatdehydrogenase, kurz LDH, ist ein Enzym, dessen Konzentration bei Zellschädigung und erhöhtem Zellumsatz steigen kann. Ein erhöhter LDH-Wert deutet beim Myelom häufig auf ein schnelleres Wachstum hin und fließt in die moderne Stadieneinteilung ein.

Bildgebung: Veränderungen erkennen, die Blutwerte nicht zeigen

Die niedrig dosierte Ganzkörper-Computertomografie, kurz Ganzkörper-CT, wird häufig eingesetzt, um osteolytische Läsionen nachzuweisen. Das sind umschriebene Bereiche, in denen Knochensubstanz verloren gegangen ist. Sie können völlig schmerzlos sein und dennoch die Stabilität des Knochens beeinträchtigen. Zeigt die CT eine oder mehrere eindeutige osteolytische Läsionen ohne andere Erklärung, spricht das im passenden diagnostischen Zusammenhang für eine Knochenbeteiligung.

Die Magnetresonanztomografie, kurz MRT, stellt das Knochenmark selbst dar. Sie kann umschriebene Herde erkennen, bevor sichtbare Knochenschäden entstehen. Mehr als eine solche fokale Läsion von jeweils mindestens 5 mm gilt als MDE und erfüllt im entsprechenden diagnostischen Zusammenhang ein Behandlungskriterium. Bei Rückenschmerzen hilft die MRT außerdem, gewöhnliche Verschleißveränderungen von einer Beteiligung der Wirbel durch das Myelom zu unterscheiden.

Die FDG-PET-CT liefert zusätzliche Informationen über den Stoffwechsel. FDG ist ein markierter Zuckerstoff, dessen Aufnahme sich bildlich darstellen lässt. Bereiche mit hoher Aufnahme können auf aktives Myelomgewebe hinweisen, auch außerhalb des Knochenmarks. Die PET ist besonders bei einem Rückfall hilfreich oder wenn Blutmarker die Erkrankung nicht vollständig abbilden.

Knochenmark und genetische Biomarker

Eine Knochenmarkbiopsie zeigt, wie viele Plasmazellen vorhanden sind und ob sie zu einem krankhaften Klon gehören. An der Probe lässt sich außerdem untersuchen, ob die Zellen genetische Veränderungen tragen, die mit einem erhöhten Risiko verbunden sind.

Normales Knochenmark enthält nur wenige Plasmazellen. Beim Myelom steigt ihr Anteil. Mindestens 60 % klonale Plasmazellen gelten auch ohne Symptome als myelomdefinierendes Ereignis.

Die Durchflusszytometrie untersucht charakteristische Merkmale von Zellen, ihren sogenannten Immunphänotyp. Veränderte Plasmazellen weisen dabei ein erkennbares Muster auf. Das Verfahren hilft, Plasmazellen zuzuordnen und die Menge der klonalen Zellen zu bestimmen. Später kann es bei der Untersuchung auf minimale Resterkrankung auch sehr geringe Mengen verbliebener Krankheitszellen nachweisen.

Die FISH-Zytogenetik untersucht bestimmte Chromosomenveränderungen mithilfe fluoreszierender Sonden. Zu den Veränderungen mit erhöhtem Risiko zählen die Deletion 17p mit Beteiligung von TP53, die Translokationen t(4;14) und t(14;16) sowie zusätzliche Kopien beziehungsweise eine Amplifikation von 1q. Eine Deletion ist der Verlust eines Chromosomenabschnitts, eine Translokation die Verlagerung von Erbmaterial. Eine Amplifikation bezeichnet eine Vermehrung von Kopien eines Abschnitts. Solche Befunde fließen in die Risikoeinstufung ein und können engmaschigere Kontrollen begründen. Welches Stadium sich daraus ergibt, hängt vom verwendeten System und den übrigen Befunden ab. Die Marker helfen, Risiko und Kontrollbedarf genauer einzuschätzen; allein legen sie kein einzelnes „bestes“ Therapieschema fest.

Stadieneinteilung mit Biomarkern: ISS, R-ISS und R2-ISS

Die Stadieneinteilung beschreibt das Risiko zu Beginn der Erkrankung und unterstützt die Planung von Therapie und Kontrollen. Häufig kommen drei Systeme zum Einsatz:

Das ISS, International Staging System, nutzt Beta-2-Mikroglobulin und Albumin. Stadium I liegt bei einem B2M-Wert unter 3,5 mg/L und einem Albuminwert von mindestens 3,5 g/dL vor. Stadium III entspricht einem B2M-Wert von mindestens 5,5 mg/L. Alle übrigen Konstellationen fallen in Stadium II. Dieses einfache System liefert weiterhin Informationen zur Prognose.

Das R-ISS, Revised International Staging System, ergänzt zytogenetische Hochrisikomerkmale, also bestimmte Chromosomenveränderungen, und LDH. Hochrisikoveränderungen oder ein erhöhter LDH-Wert können zusammen mit dem ISS-Stadium zu einer höheren Risikoeinstufung führen. Das System soll unterschiedliche Verläufe unter modernen Therapien besser voneinander abgrenzen. Ein einzelner auffälliger Zusatzmarker führt dabei nicht unabhängig von den übrigen Kriterien automatisch zu einem bestimmten höheren Stadium.

Das R2-ISS verfeinert die Einteilung weiter. Es berücksichtigt zusätzliche Kopien von 1q und unterteilt das Risiko genauer. Viele universitäre Zentren verwenden dieses neuere Modell in der Beratung und in Studien.

Die Stadien helfen, Erwartungen einzuordnen und Kontrollen zu planen. Wie sich die Erkrankung bei einer einzelnen Person entwickeln wird, sagen sie jedoch nicht exakt voraus. Zusammengeführte internationale Versorgungsdaten beschreiben, dass sich das Überleben in den vergangenen Jahren über alle Stadien hinweg verbessert hat. Wie sich das individuelle Risiko über diese Kategorien hinaus genauer bestimmen lässt, wird weiter untersucht.

Therapieansprechen und Verlaufskontrolle

Nach Beginn einer Behandlung lässt sich anhand der Biomarker verfolgen, wie gut sie wirkt. Die International Myeloma Working Group hat dafür standardisierte Kategorien des Therapieansprechens definiert. Sie beschreiben, wie weit die messbaren Zeichen der Erkrankung zurückgehen; dieser Rückgang wird als Remission bezeichnet.

Zu den Merkmalen einer kompletten Remission, kurz CR, gehören ein in der Immunfixation nicht mehr nachweisbares M-Protein und weniger als 5 % Plasmazellen im Knochenmark. Eine stringente komplette Remission, kurz sCR, setzt zusätzlich ein normales Verhältnis der freien Leichtketten voraus. Außerdem dürfen weiterführende Verfahren keine klonalen Plasmazellen nachweisen. Für die formale Einstufung gelten die vollständigen Ansprechkriterien, die je nach klinischer Konstellation über diese Merkmale hinausgehen.

Eine sehr gute partielle Remission, kurz VGPR, lässt sich unter anderem durch einen Rückgang des M-Proteins im Serum um mindestens 90 % und einen M-Proteinwert im Urin von unter 100 mg pro 24 Stunden beschreiben. Auch hierfür sind die vollständigen Kriterien maßgeblich.

Zu einer partiellen Remission, kurz PR, gehört ein Rückgang des M-Proteins um mindestens 50 %. Je nachdem, wie die Erkrankung messbar ist, müssen für diese Einstufung weitere Kriterien erfüllt sein.

Freie Leichtketten haben eine kurze Halbwertszeit, ihre Menge im Blut nimmt also vergleichsweise schnell ab. Bei wirksamer Therapie fallen die Serumwerte deshalb oft bereits in den ersten Tagen bis Wochen. M-Protein aus vollständigen Antikörpern mit schweren Ketten nimmt langsamer ab. Dieser zeitliche Unterschied hilft, wöchentliche Laborverläufe einzuordnen: Ein frühes Ansprechen kann bereits an den Leichtketten erkennbar sein, während andere Marker langsamer zurückgehen.

Die normale Immunglobulinproduktion ist beim Myelom häufig unterdrückt. Diese sogenannte Immunparese bildet sich bei einem tiefen Ansprechen, also einem weitgehenden Rückgang der messbaren Erkrankung, häufig zurück. Die Kontrolle der nicht am Myelom beteiligten Immunglobuline kann zeigen, ob sich die normale Antikörperproduktion erholt. Das kann mit weniger Infektionen einhergehen.

Minimale Resterkrankung: Sehr geringe Zellmengen nachweisen

Die Untersuchung auf minimale Resterkrankung, kurz MRD, sucht nach einer Krebszelle unter 100.000 bis 1.000.000 normalen Zellen. Dazu dienen die Next-Generation-Durchflusszytometrie oder die Next-Generation-Sequenzierung, ein Verfahren zur detaillierten Analyse von Erbmaterial.

Ist bei dieser Empfindlichkeit keine Resterkrankung nachweisbar, hält die Remission im Durchschnitt länger an. Diesen Zusammenhang zeigen große zusammengeführte Analysen und mehrere klinische Studien. Die Verfahren nutzen standardisierte Kombinationen durchflusszytometrischer Tests oder untersuchen die für den Myelomklon charakteristische Umlagerung von Immunglobulingenen.

Der MRD-Befund ergänzt die klinische Beurteilung und wird zunehmend genutzt, um die Tiefe des Ansprechens zu beschreiben. Welche Rolle er bei einer Änderung oder Beendigung der Therapie spielen sollte, wird noch geklärt.

Rückfall und biochemisches Fortschreiten

Ein Rückfall kann sich durch neue Knochenläsionen, Schmerzen, Anämie oder Nierenprobleme bemerkbar machen. Zunächst kann er auch ausschließlich biochemisch, also an veränderten Laborwerten, erkennbar sein.

Die IMWG-Kriterien für ein biochemisches Fortschreiten berücksichtigen sowohl prozentuale als auch absolute Zunahmen gegenüber dem niedrigsten unter Behandlung erreichten Wert. Beispiele sind ein Anstieg um 25 % und zugleich eine absolute Zunahme des M-Proteins im Serum um mindestens 0,5 g/dL oder des M-Proteins im Urin um mindestens 200 mg pro 24 Stunden. Je nachdem, wie die Erkrankung messbar ist, können auch deutliche Veränderungen der freien Leichtketten bei auffälligem Verhältnis relevant sein. Für ihre formale Bewertung gelten eigene Kriterien.

Wiederholt erkennbare Trends sind aussagekräftiger als einzelne Ausschläge. Infektionen und Flüssigkeitsmangel können Werte vorübergehend verändern. Sofern keine dringlichen Symptome vorliegen, helfen wiederholte Messungen, den Verlauf zu beurteilen, bevor eine Veränderung als Rückfall eingeordnet wird.

Besondere Unterformen und ihre Biomarker

Myelom mit überwiegender Leichtkettenproduktion

Bei dieser Form kann die Serumproteinelektrophorese nahezu unauffällig aussehen, weil nur wenig vollständiger Antikörper gebildet wird. Besonders wichtig sind dann die Messung freier Leichtketten im Serum und Urinuntersuchungen. Der Kappa- oder Lambda-Wert und das Verhältnis der Leichtketten sind die wichtigsten Krankheitsmarker. Die Nierenfunktion kann die Konzentrationen stark beeinflussen. Deshalb sind der Verlauf und das Verhältnis meist aussagekräftiger als ein einzelner absoluter Wert.

Nichtsekretorisches und oligosekretorisches Myelom

Bei einem kleinen Teil der Erkrankungen lässt sich kaum M-Protein messen, was als oligosekretorisch bezeichnet wird, oder gar keines, was als nichtsekretorisch bezeichnet wird. Auch freie Leichtketten liefern dann unter Umständen keine brauchbaren Informationen zum Verlauf. Die Überwachung stützt sich auf Bildgebung, Knochenmarkuntersuchungen und MRD-Verfahren; PET-CT und MRT gewinnen entsprechend an Bedeutung. Kann die Next-Generation-Sequenzierung, kurz NGS, eine klonale Immunglobulinsequenz im Knochenmark identifizieren, lässt sich diese für spätere MRD-Kontrollen nutzen, auch wenn Serummarker fehlen.

IgA-Myelom und Hyperviskosität

Ein IgA-Myelom verursacht gelegentlich eine erhöhte Viskosität des Serums. Das Blut wird dabei zähflüssiger. Häufiger tritt dieses Problem durch IgM bei einer verwandten Erkrankung auf, dem Morbus Waldenström beziehungsweise der Waldenström-Makroglobulinämie. Beim IgA-Myelom kommt eine solche Hyperviskosität besonders dann als Erklärung infrage, wenn Kopfschmerzen, verschwommenes Sehen oder Nasenbluten auftreten. Bei entsprechendem klinischem Anlass lässt sich die Serumviskosität messen.

Plasmazellleukämie

Sind Plasmazellen in hoher Zahl im Blut vorhanden, kann eine Plasmazellleukämie vorliegen. Ein großes Blutbild mit Differenzialblutbild sowie eine Durchflusszytometrie des peripheren Blutes helfen, sie zu erkennen. Diese aggressive Erkrankungsform erfordert eine dringliche Behandlung.

Überschneidung mit der AL-Amyloidose

Manche Menschen haben sowohl ein Myelom als auch eine AL-Amyloidose. Dabei lagern sich fehlgefaltete Leichtketten als Eiweißablagerungen in Organen wie Herz und Nieren ab. Freie Leichtketten im Serum helfen dann zu beurteilen, wie gut der Plasmazellklon unter Kontrolle ist. Organspezifische Marker wie NT-proBNP erfassen das Ansprechen des Herzens. Um diese Befunde gemeinsam einzuordnen, müssen mehrere Fachrichtungen sorgfältig zusammenarbeiten.

Laborberichte im Zusammenhang lesen: Beispiele

Wie Laborwerte zu bewerten sind, hängt von den übrigen Befunden und den zugrunde liegenden Krankheitsprozessen ab. Das zeigen drei mögliche Konstellationen:

  • Ein IgG-Kappa-M-Gradient von 2,4 g/dL, Hämoglobin von 10,8 g/dL, normale Kalzium- und Kreatininwerte sowie 18 % Plasmazellen im Knochenmark können zu einem schwelenden Myelom passen, wenn keine myelombedingten Organschäden vorliegen und die Bildgebung unauffällig ist. Trotz des deutlichen M-Gradienten spricht die Konstellation ohne CRAB-Merkmale und MDEs für engmaschige Kontrollen statt einer sofortigen Behandlung. Ob der Hämoglobinwert ein relevantes CRAB-Merkmal darstellt, muss anhand des jeweiligen Referenzbereichs und des klinischen Zusammenhangs beurteilt werden.
  • Freie Kappa-Leichtketten von 1.200 mg/L, Lambda von 8 mg/L, ein Verhältnis von 150 und Kreatinin von 2,1 mg/dL ergeben eine andere Situation. Das Verhältnis liegt über 100, zugleich ist die beteiligte Leichtkette deutlich erhöht. Damit ist ein MDE erfüllt. Die Nierenfunktion ist eingeschränkt, möglicherweise durch eine Leichtkettenschädigung. Im passenden diagnostischen Zusammenhang erfüllt diese Konstellation Behandlungskriterien, auch ohne Knochenschmerzen.
  • Nach der Therapie ist das M-Protein in der Immunfixation nicht mehr nachweisbar, die beteiligte freie Leichtkette hat sich normalisiert, der Plasmazellanteil im Knochenmark beträgt 3 %, und die MRD-Untersuchung ist bei einer Empfindlichkeit von 10⁻⁵ negativ. Das spricht für ein sehr tiefes Ansprechen mit MRD-Negativität. Für die Bezeichnung „stringente komplette Remission“ müssen zusätzlich die übrigen Kriterien erfüllt sein, insbesondere ein normales Verhältnis der freien Leichtketten. Studien bringen ein solches tiefes Ansprechen mit längeren Remissionen in Verbindung; weitere Kontrollen bleiben erforderlich.

Grenzen der Tests und mögliche Störeinflüsse

Kein Test erfasst die Erkrankung unter allen Umständen fehlerfrei. Messmethoden, Begleiterkrankungen und Behandlungen können die Ergebnisse beeinflussen.

Sowohl bei der SPEP als auch bei den freien Leichtketten gibt es Messschwankungen. Die Mengenbestimmung in der SPEP kann sich zwischen Analyseplattformen leicht unterscheiden. Bei Leichtkettentests spielen Hersteller und Kalibrierung eine Rolle. Verlaufsmessungen im selben Labor erleichtern deshalb den Vergleich.

Eine eingeschränkte Nierenfunktion erhöht sowohl Kappa als auch Lambda; für das Verhältnis gilt dann ein breiterer Referenzbereich. Viele Labore geben einen an die Nierenfunktion angepassten Referenzbereich an. Er hilft, eine krankhafte Leichtkettenproduktion nicht zu überschätzen.

Bei einem Antigenüberschuss, auch Hook-Effekt genannt, können extrem hohe Konzentrationen paradoxerweise zu niedrige Messergebnisse liefern. Das betrifft bestimmte nephelometrische oder turbidimetrische Verfahren, die Lichtstreuung beziehungsweise Trübung auswerten. Labore begegnen dem mit automatischen Verdünnungsprotokollen. Passt ein Ergebnis nicht zum klinischen Bild, kann eine erneute Messung mit verschiedenen Verdünnungsstufen den Widerspruch häufig klären.

Entzündungen und Infektionen können die Hintergrundkonzentration von Immunglobulinen vorübergehend erhöhen und Leichtkettenwerte verschieben. Weicht ein einzelner Wert vom bisherigen Muster ab, kann eine erneute Messung nach Abklingen der akuten Erkrankung die Einordnung erleichtern.

Eine Therapie mit intravenösen Immunglobulinen, kurz IVIG, kann in der SPEP vorübergehend eine breite polyklonale Erhebung erzeugen. Dabei stammen die Antikörper aus unterschiedlichen Zellklonen. Diese Erhebung kann schwache monoklonale Banden überdecken. Weiß das Labor von einer kürzlich erfolgten IVIG-Gabe, kann es die Immunfixation besser interpretieren.

Sehr hohe M-Proteinkonzentrationen können andere klinisch-chemische Untersuchungen stören und falsche Ergebnisse verursachen. Ein Beispiel ist eine Pseudohyponatriämie, also ein nur scheinbar zu niedriger Natriumwert, bei älteren Analyseverfahren. Moderne Geräte verringern dieses Problem. Ist ein Ergebnis physiologisch unplausibel, lässt es sich mit einer anderen Methode überprüfen.

Auch der Zeitpunkt der Messung zählt. Bei wirksamer Therapie fallen Leichtketten rasch ab, während der M-Gradient langsamer zurückgeht. Bleibt der M-Gradient zu Behandlungsbeginn noch unverändert, während die Leichtketten bereits sinken, kann die Behandlung dennoch ansprechen. Beide Werte zusammen erleichtern die Beurteilung.

Spezielle Dialysemembranen und Adsorptionssäulen können Leichtketten aus dem Blut entfernen und ihre Konzentration vorübergehend senken. Solche Maßnahmen müssen bei der Bewertung bekannt und dokumentiert sein. Sonst könnte ein technisch bedingter Rückgang fälschlich als Kontrolle der Erkrankung gelten.

Lebensalter und demografische Besonderheiten

Das multiple Myelom betrifft überwiegend ältere Erwachsene. Das Alter beeinflusst die Ausgangswerte der Nierenfunktion, die Knochendichte und die Reserve der Blutbildung im Knochenmark. Diese Unterschiede spielen bei der Einordnung von Biomarkerveränderungen eine Rolle. Eine leichte Anämie im höheren Lebensalter kann beispielsweise mehrere Ursachen haben. Eine Beteiligung des Knochenmarks ist eine mögliche Erklärung, die bestätigt werden muss.

Myelome im Kindesalter oder während einer Schwangerschaft sind selten. Abgesehen von den üblichen physiologischen Veränderungen gibt es nur begrenzte Hinweise auf spezifische Unterschiede der Biomarker nach Geschlecht oder Schwangerschaftsstatus. Während einer Schwangerschaft verändern sich durch das Plasmavolumen und die Eiweißkonzentrationen einige Referenzbereiche. Entscheidungen zum Myelom werden dann individuell und unter spezialärztlicher Betreuung getroffen.

Neue Verfahren und ihr bisheriger Stellenwert

Die Massenspektrometrie zur Untersuchung von M-Protein kann monoklonale Proteine empfindlicher nachweisen und charakterisieren als die Immunfixation. Frühe klinische Studien deuten darauf hin, dass sie falsch negative Befunde verringern und das Therapieansprechen genauer erfassen könnte. Sie wird bereits in klinischen Laboren eingeführt, ist aber noch nicht flächendeckend verfügbar.

Lösliches BCMA, ausgeschrieben B-cell maturation antigen und abgekürzt sBCMA, ist ein Protein, das Myelomzellen in den Blutkreislauf abgeben. Untersuchungen zu sBCMA zeigen Zusammenhänge mit der Krankheitslast und dem Therapieansprechen, auch bei nichtsekretorischer Erkrankung. Diese Ergebnisse machen sBCMA zu einem möglichen zusätzlichen Marker. Zu den formalen Leitlinien für die routinemäßige Betreuung gehört er bislang nicht.

Auch zirkulierende Tumor-DNA wird bei Plasmazellerkrankungen untersucht. Dabei geht es um Erbmaterial von Tumorzellen, das sich im Blut nachweisen lässt. Ziel ist, genetische Veränderungen des Klons über Blutproben zu verfolgen, ohne wiederholt Knochenmarkbiopsien durchführen zu müssen. Methoden und klinischer Nutzen werden noch geklärt.

Diese Verfahren könnten die Standarddiagnostik präziser machen. Die von Fachgruppen empfohlene Grundlage bilden weiterhin SPEP und Immunfixation, freie Leichtketten im Serum, die Zytogenetik des Knochenmarks und moderne Bildgebung.

Die Befunde gemeinsam einordnen

Myelom-Biomarker erfassen unterschiedliche Seiten der Erkrankung. Blutuntersuchungen zeigen die produzierten Proteine und Hinweise auf eine Organbelastung. Das Knochenmark liefert Informationen über den Klon und seine genetischen Eigenschaften; die Bildgebung zeigt, wo Veränderungen liegen und welche Strukturen betroffen sind. Wiederholte Untersuchungen bilden den Verlauf von der Diagnose über das Therapieansprechen bis zu einem möglichen Rückfall ab. Das Gesamtmuster beurteilt ein Behandlungsteam, das auch Ausgangsbefunde, Begleiterkrankungen und Behandlungsziele kennt.

Derselbe Zahlenwert kann je nach Zusammenhang unterschiedlich zu bewerten sein. Ein Kappa/Lambda-Verhältnis von 110 bei normaler Nierenfunktion und zwei fokalen MRT-Läsionen ist eine andere Befundkonstellation als ein Verhältnis von 110 bei schwerer Nierenerkrankung und unauffälliger MRT. Ein stark auffälliges Verhältnis lässt sich deshalb aber nicht allein mit der Nierenerkrankung erklären. Die absoluten Leichtkettenwerte und die übrigen diagnostischen Kriterien bleiben relevant.

Auch die wissenschaftliche Grundlage entwickelt sich weiter. Analysen der International Myeloma Working Group und großer Register haben Definitionen und Grenzwerte schrittweise präzisiert. Mit Verfahren wie der MRD-Diagnostik lässt sich das Therapieansprechen bereits empfindlicher messen. Wie diese Ergebnisse am besten in alltägliche Behandlungsentscheidungen einfließen sollten, wird noch untersucht.

Für die eigene Befundübersicht kann eine einfache Zeitleiste mit wichtigen Laborwerten und Bildgebungsergebnissen hilfreich sein. Die Laborwerte sollten möglichst aus demselben Labor stammen. Im Gespräch mit der Hämatologie lässt sich so die Entwicklung über mehrere Zeitpunkte beurteilen und ein einzelner Wert in den Verlauf einordnen.

Häufig gestellte Fragen

Was ist MGUS, und wie unterscheidet sie sich vom schwelenden und aktiven Myelom?

MGUS bedeutet monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz. Sie ist eine mögliche Vorstufe einer bösartigen Plasmazellerkrankung: Eine kleine Gruppe veränderter Plasmazellen bildet ein monoklonales Protein, ohne Organschäden zu verursachen. Beim schwelenden Myelom ist die Menge klonaler Zellen größer, Organschäden fehlen aber weiterhin.

Ein aktives Myelom setzt entweder myelombedingte Organschäden nach den CRAB-Kriterien voraus, also Hyperkalzämie, Nierenfunktionsstörung, Anämie oder Knochenläsionen, oder ein myelomdefinierendes Ereignis. Dazu zählen mindestens 60 % klonale Plasmazellen im Knochenmark, ein Verhältnis der beteiligten zur unbeteiligten freien Leichtkette von mindestens 100 bei einer beteiligten Leichtkette von mindestens 100 mg/L oder mehr als eine fokale MRT-Läsion von jeweils mindestens 5 mm.

Von dieser Unterscheidung hängen Kontrollabstände und Behandlungsentscheidungen ab. Bei MGUS sind regelmäßige Kontrollen vorgesehen, auch wenn die meisten Betroffenen nie ein Myelom entwickeln. Ein schwelendes Myelom erfordert wegen des höheren Fortschreitungsrisikos engmaschigere Überwachung. Beim aktiven Myelom ist eine Behandlung angezeigt.

Wie ergänzen sich SPEP und Immunfixation bei der Myelomdiagnostik?

Die Serumproteinelektrophorese, kurz SPEP, bestimmt die Menge des M-Proteins anhand des M-Gradienten. Dieser erscheint als schmale, deutlich hervortretende Spitze in der Messkurve und weist auf einen klonal gebildeten Antikörper hin. Die Immunfixation bestimmt den Typ dieses Proteins, beispielsweise IgG-Kappa oder IgA-Lambda. Die beiden Verfahren ergänzen sich und sind nicht austauschbar.

Die SPEP kann Mengen bestimmen, aber sehr geringe Konzentrationen nicht zuverlässig nachweisen und den Proteintyp nicht festlegen. Die Immunfixation ist empfindlicher, liefert jedoch keine Mengenbestimmung. Entzündungen können die Hintergrundkonzentration verschiedener Immunglobuline erhöhen und dadurch eine breite Erhebung verursachen. Sie muss von einem schmalen monoklonalen M-Gradienten unterschieden werden. Da Labore unterschiedliche Gele und Software verwenden, können kleine Abweichungen zwischen Laboren technisch bedingt sein. Sie müssen keine Veränderung der Erkrankung bedeuten.

Was messen freie Leichtketten im Serum und das Kappa/Lambda-Verhältnis?

Der Test misst freie Kappa- und Lambda-Leichtketten im Blut und berechnet ihr Verhältnis. Beim Myelom steigt die vom Klon produzierte Leichtkette häufig stark an, während die andere unterdrückt wird. Dadurch kann das Verhältnis deutlich vom Referenzbereich abweichen.

Ein Verhältnis der beteiligten zur unbeteiligten freien Leichtkette von mindestens 100 bei einer beteiligten Leichtkette von mindestens 100 mg/L gilt auch ohne Symptome als myelomdefinierendes Ereignis. Bei einem Lambda-produzierenden Klon entspricht dieses Verhältnis Lambda/Kappa und nicht Kappa/Lambda.

Bei chronischer Nierenerkrankung können beide Leichtketten unabhängig von einer klonalen Erkrankung ansteigen. Für das Verhältnis gilt dann ein breiterer Referenzbereich. Ein an die Nierenfunktion angepasster Bereich hilft, Befunde nicht vorschnell als Hinweis auf eine krankhafte Leichtkettenproduktion zu bewerten.

Was sagen Beta-2-Mikroglobulin, Albumin und LDH über das Myelomstadium aus?

Beta-2-Mikroglobulin und Albumin bilden die Grundlage des ISS. LDH ergänzt sie im R-ISS. Zusammen geben sie Hinweise auf die Tumorlast, die körperlichen Reserven und die Aggressivität der Erkrankung.

Beta-2-Mikroglobulin steigt bei höherer Tumorlast und wenn die Nieren weniger davon ausscheiden. Höhere Werte sind meist mit einer ungünstigeren Prognose verbunden und können zur Einstufung in ein höheres Stadium führen. Eine Nierenerkrankung kann den Wert auch unabhängig vom Myelom erhöhen.

Albumin sinkt bei chronischen Entzündungen und Erkrankungen; niedrigere Werte gehen mit aggressiveren Verläufen einher. Ein erhöhter LDH-Wert deutet auf ein schneller wachsendes Myelom hin und wird im R-ISS berücksichtigt.

Wie wird minimale Resterkrankung beim multiplen Myelom untersucht?

Für die MRD-Diagnostik werden Knochenmarkproben mit Next-Generation-Durchflusszytometrie, kurz NGF, oder Next-Generation-Sequenzierung, kurz NGS, untersucht. Nach einer Behandlung lassen sich damit verbliebene klonale Plasmazellen mit einer Empfindlichkeit von 10⁻⁵ bis 10⁻⁶ nachweisen.

MRD-Negativität bedeutet, dass mit der jeweiligen Nachweisempfindlichkeit keine Resterkrankung gefunden wurde. Sie wird zunehmend als wichtiger Behandlungserfolg betrachtet. In mehreren Studien steht sie mit tieferen und länger anhaltenden Remissionen in Zusammenhang und dient in klinischen Studien als Endpunkt. Die International Myeloma Working Group hat Kriterien für die MRD-Beurteilung standardisiert.

Eine PET-CT kann ergänzend stoffwechselaktive Erkrankungsherde außerhalb des Knochenmarks erfassen, die eine knochenmarkbasierte MRD-Untersuchung nicht erkennen würde. Der klinische Nutzen hängt unter anderem von der Behandlungsphase und dem individuellen Risiko ab. Wie routinemäßig MRD in der Versorgung eingesetzt wird, unterscheidet sich zwischen Einrichtungen.

Welche Chromosomenveränderungen sind für die Prognose besonders wichtig?

Zu den prognostisch ungünstigen Veränderungen, die mittels FISH an Knochenmarkplasmazellen nachgewiesen werden, gehören del(17p) mit Verlust von TP53, t(4;14), t(14;16) und zusätzliche Kopien von Chromosomenabschnitt 1q. Sie fließen in Risikosysteme ein und können die Wahl der Behandlungsintensität beeinflussen.

Del(17p) ist mit einer aggressiveren Erkrankung und kürzerem Überleben verbunden. Die Translokation t(4;14) betrifft die Gene FGFR3 und MMSET. Zusätzliche Kopien von 1q werden zunehmend als Hochrisikomerkmal berücksichtigt. Zu den Merkmalen mit Standardrisiko zählen t(11;14) und Hyperdiploidie, also eine erhöhte Chromosomenzahl. Die Gesamtbewertung hängt auch von weiteren Befunden ab.

FISH wird gegenüber einer routinemäßigen Karyotypisierung bevorzugt, weil sich Plasmazellen langsam teilen. Eine Karyotypisierung, die das Chromosomenbild untersucht, kann deshalb relevante Veränderungen übersehen.

Warum ist die Knochenbildgebung beim Myelom wichtig, und welches Verfahren wird bevorzugt?

Osteolytische Läsionen sind umschriebene Bereiche, in denen Knochensubstanz verloren gegangen ist. Sie können die Stabilität gefährden und trotzdem völlig schmerzlos sein. Die niedrig dosierte Ganzkörper-CT ist ein bevorzugtes, häufig eingesetztes Verfahren, um solche Läsionen nachzuweisen.

Die Veränderungen entstehen, weil Myelomzellen die knochenabbauenden Osteoklasten aktivieren. Gewöhnliche Röntgenaufnahmen übersehen viele frühe Läsionen. Eine Ganzkörper-MRT kann eine diffuse Knochenmarkbeteiligung auch ohne eindeutige Osteolysen erkennen und wird insbesondere zur Beurteilung von Wirbelsäule und Becken eingesetzt.

Die PET-CT liefert zusätzliche Informationen über die Stoffwechselaktivität und hilft, Erkrankungsherde außerhalb des Knochenmarks nachzuweisen. Mehr als eine fokale MRT-Läsion von jeweils mindestens 5 mm zählt zu den myelomdefinierenden Ereignissen.

Wie begründen CRAB-Kriterien und myelomdefinierende Ereignisse gemeinsam eine Behandlung?

Eine Behandlung ist angezeigt, wenn myelombedingte Organschäden die CRAB-Kriterien erfüllen oder eines der myelomdefinierenden Ereignisse vorliegt. CRAB umfasst Hyperkalzämie, Nierenfunktionsstörung, Anämie und Knochenläsionen. MDEs zeigen ein hohes Risiko für baldige Organschäden an, auch bevor CRAB-Zeichen auftreten.

Die drei MDEs sind:

  • mindestens 60 % klonale Plasmazellen im Knochenmark;
  • ein Verhältnis der beteiligten zur unbeteiligten freien Leichtkette im Serum von mindestens 100 bei einer Konzentration der beteiligten Leichtkette von mindestens 100 mg/L;
  • mehr als eine fokale Knochen- oder Knochenmarkläsion von jeweils mindestens 5 mm in der MRT.

Die International Myeloma Working Group hat diese Schwellen eingeführt, um Fälle mit besonders hohem Risiko bereits vor irreversiblen Organschäden als behandlungsbedürftiges Myelom zu erfassen. Ohne die Biomarkerkriterien wären solche Fälle zuvor als schwelendes Myelom eingeordnet worden.

Literatur