Seneszente Zellen und Altern: Was hinter den „Zombiezellen“ steckt

Was bei zellulärer Seneszenz passiert

Zelluläre Seneszenz ist eine Stressreaktion, der die Zellteilung als Reaktion auf Schäden stoppt. Wenn Zellen auf DNA-Schäden, Telomerverkürzungen, oxidativen Stress oder onkogene Mutationen stoßen, können sie in einen Zustand dauerhaften Wachstumsstopps geraten, anstatt sich weiter zu replizieren oder den programmierten Zelltod (Apoptose) zu durchlaufen. Diese Reaktion entstand im Laufe der Evolution als Schutzmechanismus gegen Tumoren, der verhindert, dass beschädigte Zellen krebsartig werden.

Seneszente Zellen stellen ihre Teilung ein, verschwinden aber nicht einfach. Sie bleiben stoffwechselaktiv und entwickeln das, was Forscher den seneszenzassoziierten sekretorischen Phänotyp (SASP) nennen. Im Rahmen des SASP setzen diese Zellen einen Cocktail aus entzündungsfördernden Zytokinen (einschließlich IL-6, IL-8 und TNF-alpha), Chemokinen, Wachstumsfaktoren und Matrix abbauenden Enzymen frei. Durch diese Freisetzung können seneszente Zellen aktiv zu Funktionsstörungen im Gewebe beitragen.

Daher stammt die Bezeichnung „Zombiezellen“: Die Zellen teilen sich nicht mehr, bleiben aber aktiv. Sie entgehen der körpereigenen Beseitigung und können sich im Gewebe ansammeln. Ihre freigesetzten Entzündungsfaktoren beeinträchtigen die Umgebung. In jungen Organismen beseitigt das Immunsystem seneszente Zellen effizient, bevor sie sich ansammeln. Mit zunehmendem Alter lässt die Immunüberwachung jedoch nach, sodass diese Zellen bestehen bleiben und ihre schädlichen Auswirkungen vervielfachen können (Nature Aging: Strategien zur gezielten Bekämpfung seneszenter Zellen bei Erkrankungen des Menschen). Quelle

Wie Seneszenz mit anderen Alterungsprozessen zusammenhängt

Zelluläre Seneszenz zählt selbst zu den zentralen Merkmalen des Alterns, sie steht jedoch auch mit mehreren anderen Alterungspfaden in Verbindung und verstärkt sie:

Die SASP-Faktoren erzeugen einen anhaltenden Entzündungszustand (Inflammaging), der die Gewebealterung beschleunigt, selbst in Zellen, die selbst nicht seneszent sind.
Das entzündliche Milieu beeinträchtigt die Funktion und Regenerationsfähigkeit der Stammzellen und verringert die Fähigkeit des Körpers, beschädigtes Gewebe zu reparieren.
DNA-Schäden können Seneszenz auslösen, aber seneszente Zellen fördern durch reaktive Sauerstoffspezies und Entzündungsmediatoren auch die genomische Instabilität in benachbarten Zellen.
Beschädigte Mitochondrien können Seneszenz auslösen, und seneszente Zellen weisen häufig eine beeinträchtigte Mitochondrienfunktion auf, was den oxidativen Stress erhöht.
Der Verlust der Proteostase (die Fähigkeit der Zelle, die ordnungsgemäße Faltung und den Abbau von Proteinen aufrechtzuerhalten) trägt zur zellulären Seneszenz bei und ist auch eine Folge davon.

Warum sich seneszente Zellen ansammeln

DNA-Schäden und Telomerverkürzung

UV-Strahlung, Umweltgifte und reaktive Sauerstoffspezies, die während des normalen Stoffwechsels entstehen, verursachen alle DNA-Läsionen, die Zellen in die Seneszenz treiben können. Die DNA-Reparaturkapazität des Körpers nimmt mit zunehmendem Alter ab, was bedeutet, dass das gleiche Ausmaß an Schäden bei älteren Menschen mit größerer Wahrscheinlichkeit Seneszenz auslöst. Telomere, die Schutzkappen an den Chromosomenenden, verkürzen sich bei jeder Zellteilung. Wenn sie kritisch kurz werden, interpretieren Zellen dies als DNA-Schädigung und treten in die Seneszenz ein.

Entzündung und Stoffwechselstörung

Die von vorhandenen seneszenten Zellen abgesonderten Entzündungsfaktoren können in benachbarten Zellen Seneszenz auslösen, ein Phänomen, das als parakrine Seneszenz bezeichnet wird. Dies bedeutet, dass selbst eine kleine Anzahl seneszenter Zellen ihre Funktionsstörung im Laufe der Zeit im gesamten Gewebe verbreiten kann. Insulinresistenz und erhöhter Blutzucker erhöhen oxidativen Stress und die Bildung von Endprodukten fortgeschrittener Glykierung, die beide die DNA schädigen und Seneszenz auslösen. Adipositas vergrößert das Fettgewebe, das zu einem bedeutenden Reservoir seneszenter Zellen wird, die systemisch Entzündungsfaktoren absondern.

Bewegung und körperliche Aktivität

Eine einzelne Trainingseinheit erzeugt vorübergehend oxidativen Stress. Regelmäßige Bewegung verbessert dagegen die Mitochondrienfunktion, die DNA-Reparatur und die Überwachung seneszenter Zellen durch das Immunsystem. Insgesamt begünstigt dies eine geringere Ansammlung und eine bessere Beseitigung dieser Zellen.

Warum die Menge seneszenter Zellen individuell variiert

Die genetische Variation hat erheblichen Einfluss darauf, wie schnell sich seneszente Zellen ansammeln und wie effektiv der Körper sie eliminiert:

Varianten in DNA-Reparaturgenen beeinflussen, wie Zellen auf Schäden reagieren, wobei einige Personen über effizientere Reparaturmechanismen verfügen.
Natürliche Killerzellen und Makrophagen identifizieren und eliminieren normalerweise seneszente Zellen, die Wirksamkeit dieser Überwachung variiert jedoch je nach Genetik des Immunsystems.
Personen mit besserer Insulinsensitivität, geringerer chronischer Entzündung und gesünderer Mitochondrienfunktion erzeugen weniger seneszente Zellen und beseitigen diese effizienter.
Kumulative UV-Exposition, Luftverschmutzung, Rauchen im bisherigen Lebensverlauf und berufsbedingte Toxinexposition beeinflussen alle die Belastung seneszenter Zellen während des gesamten Lebens.
Das Darmmikrobiom moduliert systemische Entzündungen und die Immunfunktion und beeinflusst die Produktion von Metaboliten, die Entzündungen entweder fördern oder unterdrücken.

Was die Forschung tatsächlich über seneszente Zellen und Krankheiten zeigt

Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Atherosklerose

Seneszente Zellen sammeln sich in atherosklerotischen Plaques an und sezernieren dort Faktoren, die die Instabilität und Ruptur von Plaques fördern. Studien an Mäusen haben gezeigt, dass die Beseitigung seneszenter Zellen das Fortschreiten der Atherosklerose verringert und die Gefäßfunktion verbessert. Humandaten zeigen, dass Marker der zellulären Seneszenz mit der Schwere der Herz-Kreislauf-Erkrankung korrelieren. Ob die Beseitigung seneszenter Zellen auch das Leben von Menschen verlängert, ist bislang nicht geklärt.

Neurodegeneration und kognitiver Verfall

Seneszente Zellen kommen im Gehirn von Patienten mit Alzheimer-Krankheit und anderen Demenzerkrankungen vor. Die durch seneszente Gliazellen erzeugte entzündliche Umgebung beeinträchtigt die neuronale Funktion und kann den kognitiven Verfall beschleunigen. Tierstudien zeigen, dass die Entfernung seneszenter Zellen die kognitive Funktion verbessert und die Ansammlung pathologischer Proteine verringert. Die Entwicklung entsprechender Behandlungen für Menschen steht jedoch noch am Anfang.

Entstehung und Fortschreiten von Krebs

Kurzfristig wirkt die Seneszenz als Tumorsuppressor, indem sie die Teilung beschädigter Zellen verhindert. Auf Dauer schafft der SASP jedoch eine entzündliche Mikroumgebung, die die Krebsentstehung in benachbarten Zellen fördern kann. Seneszente Zellen sezernieren Wachstumsfaktoren und Matrix-remodellierende Enzyme, die die Tumorinvasion und Metastasierung erleichtern. Wegen dieser Doppelrolle hängen Eingriffe in die Seneszenz vom richtigen Zeitpunkt und vom jeweiligen Krankheitskontext ab.

Stoffwechselerkrankungen und Insulinresistenz

Seneszente Zellen im Fettgewebe tragen zur Insulinresistenz und Stoffwechselstörungen bei. Studien zur Entfernung seneszenter Zellen bei Mäusen mit Adipositas zeigen einen verbesserten Glukosestoffwechsel und eine verringerte Entzündung. Derzeit laufen Versuche am Menschen, in denen senolytische Medikamente (Verbindungen, die seneszente Zellen selektiv eliminieren) bei Stoffwechselerkrankungen getestet werden. Erste Ergebnisse deuten auf Stoffwechselverbesserungen hin, die langfristigen Ergebnisse bleiben jedoch ungewiss. Das Wissen über die Mechanismen stammt überwiegend aus Mausmodellen. Daten am Menschen zeigen vor allem statistische Zusammenhänge. Frühe klinische Studien mit senolytischen Interventionen sind vielversprechend, haben jedoch noch nicht gezeigt, dass die Beseitigung seneszenter Zellen die gesunden Lebensjahre oder die Lebensdauer des Menschen verlängert.

Welche Blutmarker mit seneszenten Zellen zusammenhängen

Während die direkte Messung seneszenter Zellen eine Gewebebiopsie erfordert, spiegeln mehrere Blutbiomarker ihre systemischen Wirkungen wider:

Hochempfindliches C-reaktives Protein (hs-CRP) erfasst die mit dem SASP verbundene chronische, geringgradige Entzündung.
Die Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG, englisch ESR) bietet einen weiteren Einblick in systemische Entzündungen, ist jedoch weniger spezifisch als hs-CRP.
Entzündliche Zytokine, einschließlich IL-6 und TNF-alpha, sind direkte SASP-Komponenten, die bei der Messung die Aktivität seneszenter Zellen widerspiegeln.
Nüchterninsulin, HbA1c und der Triglycerid-Glukose-Index spiegeln Insulinresistenz und Stoffwechselstörungen wider, die beide die Ansammlung seneszenter Zellen beschleunigen.
Homocystein spiegelt die Methylierungsfähigkeit und den oxidativen Stress wider, die beide für DNA-Schäden und -Reparatur relevant sind.

Der Wert dieser Marker liegt nicht in Einzelmessungen, sondern in deren Verfolgung über einen längeren Zeitraum. Steigende Entzündungsmarker, eine Verschlechterung der Stoffwechselgesundheit und zunehmende Indikatoren für oxidativen Stress deuten auf eine beschleunigte Akkumulation seneszenter Zellen hin. Verbesserungen könnten umgekehrt auf weniger seneszente Zellen oder deren verstärkte Beseitigung hinweisen. Dieser Zusammenhang bleibt jedoch indirekt.

Messung der biologischen Wirkung seneszenter Zellen

Um mögliche Auswirkungen seneszenter Zellen einzuordnen, betrachtet die Forschung Entzündungen, Stoffwechselgesundheit und zellulären Stress gemeinsam. Entsprechende Biomarker können Hinweise auf die Aktivität seneszenter Zellen und ihre Folgen im Körper geben. Verlaufsmessungen sollen zeigen, ob sich diese Prozesse verändern oder Maßnahmen die damit verbundene Entzündungsbelastung verringern. Der Zusammenhang mit der tatsächlichen Zellmenge bleibt indirekt.

Häufig gestellte Fragen

Was sind seneszente Zellen und warum werden sie Zombiezellen genannt?

Seneszente Zellen sind Zellen, die als Reaktion auf Schäden wie DNA-Brüche, Telomerverkürzungen oder oxidativen Stress dauerhaft aufgehört haben, sich zu teilen. Im Gegensatz zu Zellen, die durch Apoptose kontrolliert absterben, bleiben seneszente Zellen stoffwechselaktiv und entgehen ihrer Beseitigung. Sie werden Zombiezellen genannt, weil sie sich wie die Untoten weigern zu sterben, wenn sie sollten, und aktiv Schaden verbreiten – indem sie entzündliche SASP-Faktoren absondern, die benachbartes Gewebe schädigen und Immunzellen auf eine Art und Weise rekrutieren, die sich mit der Zeit verstärkt.

Wie schädigen seneszente Zellen gesundes Gewebe?

Seneszente Zellen sezernieren SASP, einen Cocktail aus entzündungsfördernden Zytokinen, darunter IL-6, IL-8 und TNF-alpha, Chemokinen, Matrix-abbauenden Enzymen und Wachstumsfaktoren. Diese Faktoren bauen die extrazelluläre Matrix ab, beeinträchtigen Stammzellnischen, verringern die Regenerationsfähigkeit und induzieren durch parakrine Signale Seneszenz in benachbarten gesunden Zellen. Eine kleine Anzahl seneszenter Zellen kann durch diesen Bystander-Effekt Funktionsstörungen über ganze Gewebekompartimente verbreiten und so den Schaden weit über die ursprünglichen seneszenten Zellen selbst hinaus verstärken.

Welche Krankheiten sind mit der Ansammlung seneszenter Zellen verbunden?

Die Ansammlung seneszenter Zellen ist mit Atherosklerose verbunden, wobei seneszente Gefäßzellen instabile Plaques fördern; Neurodegeneration, bei der seneszente Gliazellen die neuronale Funktion beeinträchtigen; und Stoffwechselerkrankungen, bei denen seneszente Fettzellen die systemische Insulinresistenz vorantreiben. Tierstudien zur Entfernung seneszenter Zellen zeigen Verbesserungen der Gefäßfunktion, der kognitiven Leistungsfähigkeit und des Glukosestoffwechsels. Die Daten am Menschen zeigen vor allem Zusammenhänge: Seneszenzmarker hängen unabhängig vom chronologischen Alter mit der Schwere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen sowie mit Gebrechlichkeit zusammen.

Was löst zelluläre Seneszenz aus?

Zelluläre Seneszenz wird durch DNA-Schäden durch UV-Strahlung, Umweltgifte und reaktive Sauerstoffspezies ausgelöst; durch eine Verkürzung der Telomere, die bei jeder Zellteilung auftritt; durch Onkogenaktivierung als Mechanismus zur Tumorsuppression; und durch die Entzündung selbst durch parakrine Seneszenz, wobei vorhandene SASP-Faktoren die Seneszenz benachbarter Zellen induzieren. Insulinresistenz, erhöhter Blutzucker und Adipositas erhöhen oxidativen Stress und die Bildung von Endprodukten fortgeschrittener Glykierung, was allesamt die Seneszenzinduktion bei mehreren Gewebetypen beschleunigt.

Warum sammeln sich im Alter mehr seneszente Zellen an?

Mit zunehmendem Alter verstärken sich zwei Prozesse. Erstens nimmt die DNA-Reparaturkapazität ab und es häufen sich kumulative Schäden, wodurch sich die Geschwindigkeit erhöht, mit der neue seneszente Zellen erzeugt werden. Zweitens wird die Immunüberwachung durch natürliche Killerzellen und Makrophagen weniger effizient, was die Clearance-Rate verringert. Seneszente Zellen entziehen sich auch aktiv der Clearance, indem sie anti-apoptotische BCL-2-Proteine hochregulieren und Immun-Checkpoint-Moleküle exprimieren. Die Kombination aus verstärkter Entstehung und verringerter Beseitigung führt zu einer exponentiell steigenden Belastung durch seneszente Zellen, die die Gewebedysfunktion beschleunigt.

Warum unterscheidet sich die Menge seneszenter Zellen zwischen Menschen?

Die genetische Variation der DNA-Reparaturgene, der Aktivität natürlicher Killerzellen und der Genetik des Immunsystems hat erheblichen Einfluss darauf, wie schnell sich seneszente Zellen ansammeln und wie effizient sie beseitigt werden. Personen mit besserer Insulinsensitivität und geringerer chronischer Entzündung erzeugen weniger seneszente Zellen und beseitigen diese effektiver. Kumulative UV-Exposition, Rauchen, Luftverschmutzung, berufsbedingte Toxinexposition und die Zusammensetzung des Darmmikrobioms beeinflussen alle die lebenslange Belastung durch seneszente Zellen, unabhängig vom chronologischen Alter.

Können Blutuntersuchungen die Belastung durch seneszente Zellen erkennen?

Die direkte Messung seneszenter Zellen erfordert invasive Gewebebiopsien. Indirekte Blutmarker spiegeln die systemische SASP-Aktivität wider: Hochempfindliches CRP erfasst chronische, durch SASP ausgelöste, geringgradige Entzündungen, während die ESR weitere Hinweise auf Entzündungen liefert. Direkte SASP-Komponenten, einschließlich IL-6 und TNF-alpha, können im Blut gemessen werden und mit der Aktivität seneszenter Zellen korrelieren. Nüchterninsulin, HbA1c und der Triglycerid-Glukose-Index spiegeln eine Stoffwechselstörung wider, die die Akkumulation seneszenter Zellen antreibt und daraus resultiert, während Homocystein oxidativen Stress widerspiegelt, der für DNA-Schäden und die Seneszenzinduktion relevant ist.

Was sind senolytische Medikamente und wirken sie beim Menschen?

Senolytische Medikamente induzieren selektiv die Apoptose in seneszenten Zellen. Die Kombination von Dasatinib plus Quercetin hat in kleinen Studien mit Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose und diabetischer Nierenerkrankung Verbesserungen der körperlichen Funktion und eine Verringerung der Entzündungsmarker gezeigt. Diese frühen Studien prüfen die grundsätzliche Machbarkeit bei Menschen mit bestimmten Erkrankungen. Gesunde Menschen wurden darin nicht untersucht. Ob Senolytika die menschliche Lebensspanne verlängern, ist unbekannt. Die meisten mechanistischen Belege stammen aus Mausmodellen, in denen die Clearance seneszenter Zellen die gesunden Lebensjahre und die Lebensdauer verlängert. Die Übertragung von Dosierungsstrategien und Patientenauswahl auf den Menschen bleibt jedoch eine offene Forschungsfrage.

Quellen und Nachweise

Song S, Lam EW, Tchkonia T, Kirkland JL, Sun Y (2020). Senescent Cells: Emerging Targets for Human Aging and Age-Related Diseases. Trends in biochemical sciences, 45(7), 578-592. https://doi.org/10.1016/j.tibs.2020.03.008 Publikation

National Institute on Aging. (n.d.). Does cellular senescence hold secrets for healthier aging?. https://nia.nih.gov/news/does-cellular-senescence-hold-secrets-healthier-aging Publikation

Childs BG, Durik M, Baker DJ, van Deursen JM (2015). Cellular senescence in aging and age-related disease: from mechanisms to therapy. Nature medicine, 21(12), 1424-35. https://doi.org/10.1038/nm.4000 Publikation

National Institute on Aging. (n.d.). Senolytic drugs reverse damage caused by senescent cells in mice. https://nia.nih.gov/news/senolytic-drugs-reverse-damage-caused-senescent-cells-mice Publikation

Gasek NS, Kuchel GA, Kirkland JL, Xu M (2021). Strategies for Targeting Senescent Cells in Human Disease. Nature aging, 1(10), 870-879. https://doi.org/10.1038/s43587-021-00121-8 Publikation